爱华网消失的微生物啊！！！
很多节目都改编自这本书，比如卓老板聊科技和古哥古点。
以下是古哥古点的文字版，还没更新完。
一、外部基因和丰田路径
在生命繁衍的过程中，父母各自提供一半的遗传信息传递给下一代，这个道理人尽皆知。但是如果今天我告诉你一个事实，在你孩子的身体里其实在传递着别人的基因，你会是怎样的感受呢？估计男人们一听全都要火冒三丈了，我的孩子怎么可能有别人的基因呢。不要着急，请听清此处的准确表述。这里所谓的“别人”并不是某个隔壁老王；这里所说的“身体里”也不是指细胞的内部。你的孩子仍然是你和伴侣的基因继承者，但他们的确在用一种人类司空见惯以至于视而不见的方式悄悄地在自己身体组织的空间中传递着某些外来的基因。要想说清楚这个道理，先要讲一个小故事。
佐吉和一郎
1867年是日本历史转折性的一年。在这一年明治天皇即位，并在稍后引发了戊辰战争，日本幕府势力最终退出了历史舞台。这一年还有一件小事发生，在日本远江国的山口村有一户贫苦的木匠，家中出生了一个男孩叫做佐吉。佐吉从小受到家庭手工艺熏陶，心灵手巧，酷爱创造，被人们称为‘发明之王’。当时的日本正迎来开放的时代，各种新鲜的西方产品不断涌入国内，这激发了一大批像佐吉一样的工匠们的创造灵感和活力，众人纷纷开设工厂或制作所，并逐渐迁移聚集在一起，在名古屋的东面渐渐形成了一大片由数量众多的微小作坊组成的区域。
佐吉也来到这里开设了一家工坊，专门制作纺织机器的配件。他在临近周边的小店，结识了许多好友，比如专做密闭压力容器的工藤，善于锻造优质杆件的羽田，还有其他一批工匠。这些人有的生产零件，有的仿制现代机械，还有的加工原材料，各有专长。得益于相互砥砺的风气和逐渐丰富的原料半成品供应，1896年佐吉完成了人生中最重要的一项发明“汽动式纺织机”，它能够完全自动化的进行纺织作业，技术水平领先于全球。到了1926年，佐吉把自己的工坊转型成为自动纺织机制造厂，结果产品大受欢迎，逐渐发展成为一家大型企业。由于织机工厂的巨大成功，其对零配件供应的需求越来越大，佐吉开始向几位好友寻求合作。于是邻近的好几家加工作坊纷纷放弃了原先的经营方式，专心的为佐吉的工厂供货。在这段时间，佐吉的儿子一郎逐渐长大。和父亲一样，他很快也痴迷上了制造业，并逐渐成长为行家里手。
1910年，佐吉到欧美考察。此行不仅坚定了他对自己所发明的纺织机的信心，同时也意外的看到了一个正常胎动孕育中的汽车社会。回国后，他把纺织机的专利使用权转让给了英国企业，将数量不菲的转让费用交给了长子一郎，希望儿子能够用这笔钱制造出未来大有前途的汽车。一郎有着超群的坚定意志和聪明才干，他托朋友从德国买回来一辆成品汽车，拆卸开以后和几位技师反复琢磨研究，终于在1935年用金属、木头和皮革拼凑出了一辆虽然简陋却可以自由行动的车辆。佐吉非常高兴，在纺织机工厂的内部专门设立了汽车部门，支持儿子的开发工作。
虽然有了样品，但一郎心理很清楚，这只是临时凑合的结果。要想真正做出优质的商业汽车，样品的品质还远远不够，其中有两个关键的配件自己始终做不好，一个是气缸，一个是光滑耐用的连杆。他向父亲佐吉请教，佐吉建议他去找自己的老朋友工藤和羽田寻求帮助，因为他们正是这两种配件的制作大师。一郎说，不瞒父亲大人，我自己早先已经上门拜访过两位前辈，希望他们能加入到我们的团队中一起制造汽车，至于股份或报酬什么的，全都好商量。但不知为何，他们却一口拒绝了。
佐吉摇了摇头，对一郎说，你的做法完全错误，可以说无礼至极。我太了解他们了，他们是真正的匠人。对一所悬命的工匠来说，最重要的是什么？是在人间留下自己的人生印鉴，也就是留下经过自己技艺加工出的传世精品。汽车是你的梦想，连杆和气缸则是他们的生命，你之前的说法等于要把人家的生命买过来成就自己的梦想，别人怎么能够接受。你的梦想完成了，别人的生命却消失了。所以你唯一正确的做法应该是把对方当做平等的供货商，把你想要的东西画成详细的图纸和说明。无论你提出的产品要求多么苛刻，只要你愿意诚挚的委托他们在自己的工厂中加以制作，完成托付，就一定能赢得他们的尊重，得到最好的回馈。因为你在完成自己的心愿的同时也成就了别人的梦想。一郎听罢恍然大悟，鞠躬向父亲致谢：“全明白了，多谢您的指教！”
自此之后，一郎凭借这一信念，赢得了越来越多周边匠人的信赖，他们都以能够为佐吉家的工厂供货为荣，这意味着质量和信誉。随着二战的爆发，一郎的汽车工厂迎来了天赐良机，大量的军方采购订单一下子让工厂发达起来，成为了全日本首屈一指的大企业。但是一郎并没有忘记自己汽车产品的价值源头，那就是一大批兢兢业业的小工匠、小作坊的尽心表现。他深刻的体认到自己的全部成就永远依赖于这些供货商为他们各自的梦想所展现出的齐心协力。为了让整个产业更加紧密的联系在一起，他在名古屋东三十公里的举母市设立了汽车制造工厂，让几乎所有的供货商全都处在半径不到三十公里的范围内，这样一个巨型的汽车群落城镇渐渐成型了。到了后来，由于一郎的企业影响力太过巨大，举母市正式更名，今天它的名字叫做丰田市。
熟悉汽车历史的人早就听出来了，以上故事的梗概基本忠实于丰田汽车公司的真实发展历史脉络，不过里面的一些具体细节是添加的。之所以用如此的方式来描写这个故事，并不是要讲述一段汽车史，而是希望通过它生动的展现出一个大型企业在萌生发展过程中的基本途径：一个巨无霸的崛起，不太可能简单的就是自己作为一个独立个体直接积累壮大的结果。通常它最初的存在形式会是一个微小个体的联盟，由于某种机遇的出现，联盟中的某个个体获得机会开始迅速成长，打破了原先的体量平衡。随着大块头的出现，其他的小角色根据自身生存的需要，纷纷做出策略调整，联盟出现了中心化趋势，而这反过来又加速了大块头的成长。直到最后，一个原先体量均匀的联盟网络变形成为一个高度中心化的合作体系，巨兽企业便诞生了，不妨把这样的进化模式叫做丰田路径。
古老的伙伴
不仅仅是广义的企业或组织这些虚拟生命，真实的生命体同样经历着类似的发展路径。在自然世界，每一个物种都不是仅仅代表自己，而是代表着一个庞大的中心化体系，其背后的参与者之多令人咂舌。人们可能觉得这个结论有些陌生，物种当然是很明显的，它背后的同盟小伙伴到底在哪里呢？提出这样的疑问很正常，因为今天的物种怪兽相对于它古老的伙伴们来说实在太过巨大了，中锋姚明如果搭配四只小蚂蚁来组成一只球队，谁又能看得清楚前锋和后卫呢？人类作为一个物种同样如此，人体自然是超级中锋，那其他的球员又是谁呢？是我们体内的细胞吗？不！细胞虽然微小而众多，也有和人体一样久远的历史，但是他们都是人体的一部分，基因和人体完全一致。原始的同盟伙伴，不管后来与中心巨兽的体量相差多么悬殊，他们的基因始终得是独立传播的，这就是他们和细胞最本质的不同。这些微小而众多的古老盟友就是我们体内的微生物。
我们曾经介绍过理查德·道金斯的自私基因观点：“人体只是基因开发出的一架机器”。他提出了一条生命起源的可能路线。在地球原始的浓汤当中，产生了大量的分子。有些分子结构慢慢复杂起来，经过突变具有了复制性，这便是最初的生命形式：复制子。此后，复制子的形式越来越多，每一个个体在复制自我的自私动机下，开始了生存竞赛。渐渐演化出了掠食性复制子，能够分解别人的分子结构来复制自己。为了防御，一些弱势复制子进化出了膜状外壳，这就是最初的细胞壁。此后，生物从单细胞进化成为多细胞，从简单生物进化成为智慧生物，直到今天。这个路线非常的符合人们的直观理解，听起来也很有道理，然而它有一个关键性的惹人质疑之处，就是第一步复制子的脚步似乎迈的太大了。复制子所需的化学功能即使简化到最小的程度，也需要一个异常复杂的分子结构，而这样的大分子实在很难让人们相信可以仅仅凭借随机的变化而诞生出来。
于是马丁·布雷泽提示我们生命故事可能还有另一个版本，在他的新书《消失的微生物》中隐含着另一条演化路径。故事的开头是一样的，在原始地球环境中产生了大量的分子，但接下里的情节就不同了。这些分子间时时刻刻进行着海量的的不同的化学反应，在反应的驱动下，所有的分子依照反应链条的关系结合成为复杂的互动群。随着环境的改变，某一类分子突然占有了合成优势，数量开始急剧膨胀起来。其他的原始合作分子渐渐改变策略，有些紧密融入到优势分子的功能循环当中，慢慢成为更复杂结构的一部分，包括建立出复制子。还有一些骄傲的分子不愿意丧失独立性，便作为伙伴紧紧围绕着优势分子提供合成服务，这些都进一步促使优势分子的体量变得越来越大，结构越来越复杂。大型优势分子与联盟伙伴渐渐结合成为中心化的体系，对抗其他的中心化系统。就这样，在不停顿的组织竞争当中演化出了丰富多彩的生命。这显然是丰田故事在生命世界的一次生动表演。生命从一开始就不是一场独角戏，而是情势多变的团队赛。
外部基因
这个认识彻底颠覆了我们以往看待自己和看待体内微生物的观点，通常人们只觉得那些不起眼的小东西不过是寄居在庞大人体公寓中的匆匆过客，与我们毫无关联，即使有些功能上的效用，那也只是一种自然选择的客观结果罢了。但是现在我们或许得说这种感觉是错误的。微生物曾经和我们一样是机会平等的盟友，命运选择了我们的祖先成长壮大起来，正如当初也有同样的概率选择其他的个体一样。果然如此的话，今天的人类可能就是别人眼中的微生物。用一个更清晰的表述方式来说，只要基因能够独立的向下遗传，所有的生物都是平等的，不管个头是大还是小。当然，人类身体里存在的微生物们除了保有独立性，还是我们延续亿万年的盟友。它们的基因是人类进化过程的选择，也可以等价的说，人类的基因是它们进化过程的选择。生命体内的微生物称得上是生命的外部基因。
基因可以建造人类的身体，决定生命的进程，微生物同样具有如此的功能，甚至可以说，没有外部基因的存在，物种自身的基因在许多功能上是发挥不出效用的。举个例子，产科医生很早就注意到孕妇在整个妊娠过程中，体内的微生物环境发生着显著的改变。有些微生物数量明显的下降，有些则大幅度的增加。这些变化并非随机的改变，而是涉及到几十种特定的微生物种群的特定转变。通过对几十位女性的跟踪分析，证实这样的改变对不同的人而言是基本一致的。这意味着体内的微生物察觉到了人体这个巨型中锋即将繁殖的信号，做出了相应的功能调整。为了验证这些调整的具体作用和怀孕有关，康奈尔大学的年轻女研究员路德·莉利用自己怀孕的时机主持了一项研究。她把孕妇在刚刚怀孕时结肠内的微生物以及即将生产前的微生物分别接种到两组无菌环境培养出来的小白鼠身上。经过对比，很明显的看到后一组小白鼠的体重和血糖水平明显高于前一组。这说明，微生物的外部基因改变了孕妇身体对能量的使用和分配方式，越靠近临盆时，能量就越优先的被供给于胎儿。由于人类在历史中长期处在食物并不充分的环境里，微生物通过调节肠道代谢，一面从食物中尽可能多的榨取能量，一面更倾向于分配能量给婴儿，这增加了安全繁殖的几率。
外部基因是独立的，但是作为盟友，它们和中心物种的基因更是相互配合的。可以想象，如果微生物失去了独立性，变成物种的一部分，那么物种的功能结构一定会变得复杂不堪，其效果远不如通过释放信号向微生物供货商订购服务来的更好。而微生物也可以通过向多个物种提供同样的服务来增加自己的生存价值，赢得进化比赛，这是一个双赢的策略。
血脉和菌脉
父母和子女通常被称作血脉相连，这是在说基因的遗传。然而子女继承的并不仅仅只有血脉，还有独特的菌脉。在生育下一代个体时，母亲体内的微生物群落也将向下遗传。分娩时，羊水破裂，经过阴道流淌到整个大腿，这个过程中大量的乳酸杆菌被布满到产妇全身。当胎儿通过产道时，肌肉将像一只小手包裹婴儿的身体，为他的皮肤涂抹乳酸杆菌，这是最有效的分子武器，可以抑制对婴儿有害的其他病菌。当婴儿出头之前，吸进去的第一口汁液含有大量的来自母亲产道中的微生物和肠道中的微生物，这就把母亲的外部基因传递到了婴儿体内，为他建立自己的代谢能力做好准备。稍后，新生儿开始本能的吸吮奶头，此时他口中充满的乳酸杆菌又开始充当消化剂分解乳汁中的乳糖。最初的几口母乳被称为初乳，里面富含营养，但是奇怪的是初乳中却含有婴儿不能消化的寡糖类物质甚至还有一些母亲代谢的废弃物：尿素，这是什么原因呢？原来，以上物质虽然对婴儿无用，却可以非常好的滋养某些有益的微生物，比如双歧杆菌，而这些细菌将更好的帮助婴儿成长。这真的是人体基因和微生物基因的完美互动。还有一点值得说明，人体当中微生物的最大实际作用莫过于提供了免疫能力。而按照丰田进化路径猜想，免疫力的产生就变得非常好解释，一个完善的供应商体系根本容不下一家新来的公司。
微生物是生命的源头，它们提供了难以想象的物种多样性。打一个比方，如果把地球上的全部的物种按照基因的临近关系画成一个圆环形，假设人类基因处在12点整的位置，请猜猜玉米应该处在几点钟。不出所料的话，大部分人会觉得玉米和人完全不搭界，怎么也应该位于四五点或者六七点的时刻，然而正确的答案却是12点零1分。物种表盘上的刻度满当当的全部都被微生物所占据了。
生命是一颗星球，微生物就是浩瀚无比的海洋，而走到今天的人类只不过是一条幸运的诺亚方舟。当你开始藐视周围的环境时，就永远实现不了自己的梦想，就像丰田佐吉对儿子说过的一样。人类为此已经付出了而且正在付出沉重的代价。
二、疯狂实验和隐秘细菌
在上一期节目中，介绍了长久以来一直与人类共生的微生物，甚至猜测微生物的祖先和大型生命的祖先原本就是一起成长的发小，这个看法有一些颠覆我们过去对微生物的传统印象。一提起微生物这个名词，人们马上就会联想到病毒、细菌这类非常令人讨厌的东西。微生物等同于治病元凶，一直以来人们都是这样的印象，甚至包括科学界也长期如此。造成这种认知的原因很简单，人们关注微生物的时候，往往都是它们惹麻烦的时候；而当一切正常时，哪怕维持这种正常状态需要微生物的巨大贡献，人们也并不会太在意。可是现在越来越多的研究表明，过去这样的疏忽和不公正态度可能已经造成了重大的错误，有一种小小的微生物可以作为其中的典型代表。
人体全身上下都充满了菌类，除了母亲的子宫外大概找不到无菌环境，但是菌类的种类、数量的分布却严重不均。如果把人的全身比喻成一片大陆，这块大陆上的不同区域就有着各种截然不同的地质地貌和生理环境，有些地方生机盎然，有些地方寸草不生。人的胃就是这样一个微生物生命的禁区，因为胃里充满了为帮助消化而生成的强烈酸液，这让它变成了细菌眼中的火山地域。
不知道大家想过一个有趣的问题没有，既然消化系统这么有能耐，可以把所有食物的细胞分解掉，那组成消化道自身的人体细胞为什么没有被消化呢？答案是：粘液的保护。这个道理有点像受控核聚变当中的托卡马克装置。热核反应需要上亿度的高温才能够进行，但是高温本身又会摧毁任何人类已知的材料所构建的反应容器。这该怎么办啊，反应该在哪里进行呢？对此人们想到了一个好办法，就是用磁场作用力形成一个虚拟的笼子，作为约束容器进行反应，这叫做托卡马克。人的整个消滑道也是如此，从口到肛，一整条通道内壁全都被粘液所覆盖。粘液既起到了润滑作用，也起到了隔离作用。胃部由于酸性特别强，所以粘液层就非常厚。很久一段时间内，人们都觉得胃部这样的强酸性环境中，不会有生命的存在，结果后来却发现在这些粘液当中，存在着一种微生物：杆状细菌。所有哺乳动物的祖先起初都只有一个胃，随着物种的分化，出现了不同的胃的进化分支，相应的不同物种的胃中的粘液成分和杆菌类型也渐渐不同。豹子的胃里是豹杆菌，海豚的胃里是鲸豚杆菌，人的胃里是幽门杆菌。这些杆菌从古至今一直就这样存在于我们的身体当中，伟大的中国人又一次领先于世界一千多年发现了这种现象，汉代乐府诗有诗句为证“只缘感君一回顾，使我思君朝与暮。”
玩笑开过，引出了今天的故事主角：幽门螺旋杆菌。它也是我们上期推荐的《消失的微生物》一书的作者，马丁·布雷泽教授研究的主要目标。
幽门杆菌只存在于人类的胃部，别的器官里没有，而人的胃部里也只有幽门杆菌。它的螺旋结构非常巧妙，像一个电钻，可以钻破粘稠的胃部粘液层的表面，潜入到粘液层的最底部，在这里胃液的酸性影响力被隔离而基本消失，可以允许细菌的生存。可以说幽门杆菌不仅是胃里的钉子户，还是唯一的钉子户。正因为胃里的住户只有这么一家，所以发现幽门杆菌的历程就像在中美洲茫茫林海中找到消失的玛雅古城一样困难。
关于幽门杆菌影影绰绰的迹象在十九世纪就已经出现，但是真正得到确认还是最近三四十年内的事情。其实人们本有机会在100年前就找到它，当时的一位波兰生物学者在1899年正确的提出了胃里的螺旋细菌是形成胃炎的原因，但是他的研究成果是用波兰语写的，所以根本没人重视，这一耽误就是六七十年。这就是今天古哥不懂，也不去学习波兰语的原因，主要是着不起那急。当然后来我发现，我用中文和英文写的论文一样也没啥影响力，至此我才意识到，问题的关键不在于语言，而是这届评委不行。
幽门杆菌是名副其实的钉子户，它在人的胃中至少已经存在十几万年了，甚至很有可能还要久远。从人类最早的始祖走出非洲，它就一直跟随者，不离不弃，无声无息。好像它在我们身体里，既没有大错，也没有显山露水的功绩。那么人们是怎么开始注意到它的呢？这是从关注胃部疾病和发明显微镜开始的。
如果你是一个医生，你第一次拿到显微镜后，会去做什么？当然是去观察病灶啦！得看看这些患病部位内部究竟发生了什么。早期的医生正是这么做的，他们对比正常细胞和发病细胞，看到了在病灶处，大量的一层层的白细胞密密麻麻的在脓液中包围着病原体，这就是通常说的炎症反应。胃部也会有强烈的炎症以及引起的剧烈疼痛，这就是胃溃疡。当时的医生普遍认为胃里的强酸环境下，是不可能有微生物存在的，所以从没有人会把胃溃疡与致病菌联系在一起。相反的，胃酸这么强烈，这才极有可能是胃疼的原因吧！你看这种推理非常的自然。
1910年，德国的一位医生德拉古廷·施瓦茨在研究中注意到老年人当中从来不会出现胃溃疡，因为老年人的胃酸已经被大大被稀释了，这有力的证明了胃酸就是造成胃溃疡的主要原因。基于这个结论，当时的外科医生主要通过让病人多喝牛奶和服用抗酸药物降低胃酸水平来治疗胃溃疡。这的确有些作用，但是效果有限。这意味着胃酸和胃病只有相关性，不具备因果性。
大概70年后的1979年，澳大利亚珀斯的病理学家罗宾·沃伦（Robin Warren）医生在观察病理标本时发现了一个很有价值的现象。（顺便说一下，珀斯就是那架迄今为止还没有找到踪影的马航MH370最有可能坠毁的地方。而在此前的2005年，也是在珀斯，有一架同样隶属于马航的和MH370同机型的波音777飞机也发生过意外，而且这次意外的飞行数据和MH370有一定的相关性。感兴趣的可以去看看。）罗宾·沃伦利用特殊的染色技术，清楚地观察到了胃壁上像逗号或者S形一样的细菌，并且看到这些细菌所在的部位发生了炎症现象。他一下子明白了，胃里面根本不是无菌环境，而且这些细菌极有可能参与了胃炎反应。那么这些细菌究竟是什么呢？它们是怎样躲过强大的胃酸的呢？这都成了亟需解决的问题。
由于需要专门的临床科室医师的协助，1981年，沃伦邀请了年轻的内科医生巴里·马歇尔（Barri Marshall）作为助手一起参与对胃部致病细菌的研究。当时马歇尔正在经手治疗一些胃病患者，他听到沃伦的关于细菌导致胃炎的推测之后，敏锐的意识到这可能是一个重大的发现，并且马上想到了自己的一位病人。此前几天，刚刚有位老太太来医院问诊，说胃部不舒服，可是按照常规检查后没有发现任何的病变。于是马歇尔就按照当时的标准流程建议老太太去做心理治疗，因为从上个世纪二十年代起，心理压力会影响胃病发作已经是一个所谓的常识了。马歇尔立刻去找到了老太太，让她服用了杀菌的抗生素，结果几天后病人的胃痛果真神奇的消失了。初战告捷，马歇尔受到鼓舞，决定更具体的研究这种胃部细菌，而要做到这点首先得在实验室中分离和培养出细菌来。
幽门杆菌对于生存环境要求非常苛刻，极难进行体外培养，许多国家的研究者在这个课题上都曾经失败过，这个特性也是它这么长时间以来没有被发现的主要原因。好在此前，沃伦他们发明了在粪便样本中培养分离弯曲杆菌的方法，他们决定以此来尝试培养胃里的细菌。令人沮丧的是，多次的尝试全都失败了，他们自己也不知道原因，明明是按照标准的操作流程作业，在培养2天后器皿中却看不到任何生长的细菌。1982的四月，复活节即将来临，他们在节日前又进行了第35次培养实验，由于马上要过节，培养皿就被放在了实验室当中。欢乐的5天假期很快就过去，当休假结束后上班的第一天马歇尔走进实验室，却惊喜的发现器皿中已经长满了大大小小的菌落。原来，以前的操作最主要的问题就是培养时间不够长。通过这个小故事可以说明，要想做出杰出研究成果，一定要多放五天以上的长假。
分离的成功，让沃伦他们终于搞清楚这种病菌并不是弯曲杆菌，而是其近亲，后来它被正式命名为“幽门螺旋杆菌”。插入说一句，马歇尔当初起的名字叫做“幽门弯曲菌”，到了1989年，研究者发现这个名称并不准确，这才改名为“幽门螺旋杆菌”。1983年，二人在《柳叶刀》杂志上正式发表了第一篇研究成果，随后许多小组都验证了胃炎与幽门杆菌具有关联性。不过相关性并不等同于因果性。为了证明幽门杆菌就是胃炎的成因，马歇尔进行了一个大胆的试验。
他首先对自己进行了身体检查，确认自己的胃中没有幽门杆菌，然后吞下了一瓶幽门杆菌培养液。几天后，他开始出现胃疼、消化不良等症状，并伴有口臭现象。经过检验，他被确认患上了胃炎，胃中也发现了幽门杆菌。当然这种人造胃炎是急性的，来得快，去的也快，没几天一切就恢复了正常。他胃部的炎症消失了，幽门杆菌也在抗菌药物帮助下被彻底清除。不过，以我们今天的医学知识可以清楚地知道，马歇尔的胃炎其实是自愈的，因为他所服下的抗生素如果没有别的药物配合，是不能起到完全的杀菌作用的。
在这里必须澄清一下，在一些传记或科普栏目中讲到这个故事时，总要有意或者无意的颠倒一个时间顺序。在那些版本里，情节被这样描写。沃伦和马歇尔获得重大发现后，欣喜若狂，到处参加医学会议介绍自己的新发现，试图告诉医学界新找到的病菌才是胃炎乃至胃溃疡的主要病因。可是传统的观念太过强大，他们一再遭到歧视。澳大利亚皇家医师协会年会，还有《柳叶刀》杂志的编委等都对他们冷若冰霜。在某一次年会的午餐上，当听到周围一群医生对自己的新观点冷嘲热讽后，怒不可遏的马歇尔一怒之下喝下幽门杆菌的培养液。即使这样，他们的观点仍然无人问津，后来在移民美国后是在传媒的帮助下他们才最终得到认可。
这样的悲情写法确实很动人，但这完全不是历史的真实。在上个世纪八十年代初，世界范围内有好几只团队都在展开对胃里细菌的观察，沃伦和马歇尔的成功之处在于1982年他们首次分离培养出了该细菌。此后的1983年，二人来不及整理论文就抢先以通信的形式在《柳叶刀》上发表了研究成果。两个人各自写了一封信件描述自己的发现，这足见当时他们的急迫心情，因为别人一定很快也能分离出螺旋杆菌。他们既没有遭到任何编辑的冷遇，也不可能因此而怒喝培养液，因为马歇尔喝药水的时间是在发表成果之后的1984年。
马歇尔的疯狂实验毫无悬念的驳倒了一切对于他和沃伦所提出的胃炎致病理论的质疑，于是传统的根深蒂固的观念被强大的实验证据所瓦解。人们都记住了一个神奇的故事：澳大利亚有一个勇敢的疯子医生，自己喝下了病菌得上了溃疡病，最后证明了自己理论的正确。就这样，一种新的根深蒂固的观念逐渐被建立：幽门杆菌是可恶的病原体，他们才是导致胃炎和胃溃疡的真正罪犯。只要用抗生素将其一网打尽，就可以免除病人的胃部痛苦。2005年，为了表彰马歇尔和沃伦在人类治疗和理解胃溃疡疾病方面的杰出贡献，诺贝尔生理学和医学奖将当年度的奖项授予他们。这标志着，幽门杆菌的邪恶地位和致病理论到达了顶峰。总结一下，沃伦和马歇尔为什么能获得成功？依我看主要有三大法宝：“喝药水，多放假。打死不说波兰话！”
故事到了这里，真的就这么完结了吗？不，有人提出了一个非常朴素的反问。既然幽门杆菌伴随了人类如此之久，那么为什么自然选择没有把这种邪恶的病菌给过滤掉呢？进化难道也畏惧钉子户吗？曲折的剧情即将迎来神奇的反转，这些内容我们下期再聊。
三、试剂盒和老血样
第二次世界大战中日军偷袭珍珠港拉开了太平洋海战的序幕，是役，夏威夷军港内的美军太平洋舰队遭遇灭顶之灾。可是很多人也许不知道，在这次取得完胜的空袭行动中日本海军居然有一名士兵被俘，他的名字叫酒卷和男。当时他驾驶一艘微型潜艇驶入港区，却因为意外的故障只好弃艇而逃，并昏倒在海滩上。搞笑的是，抓住这位太平洋战区第一日本俘虏的人凑巧也是一个日本人，他就是日裔美国士兵阿久井。珍珠港事件之后，日美全面进入战争状态，美国国内民族情绪高涨，首先倒霉的就是日裔美国人。他们全部被强制隔离在一个指定的集中营区，不允许和外界随便接触。与此同时，军队中的日裔士兵也全都被集中到夏威夷管束，随后派往欧洲战场，这就是著名的422步兵团。为了洗刷背负的嫌疑，为了替关押在隔离营的父老兄弟正名，422团的战士们表现出了超出任何其他美军士兵的战斗热情和勇气，最后成为整个二战中受勋最多的美国部队。后来詹姆斯·米切纳以此为题材撰写了小说《夏威夷》，书中的动人情节感动了一代美国人。在这些被感动的读者当中，有一位就是我们今天要说的主角马丁·布雷泽医生。
美军日本裔士兵组成的442团
1989年，马丁·布雷泽终于有机会亲眼见到当年小说中的422团的部分战士，如今这些人都已经是白发老翁。不过，布雷泽可不是以一个粉丝的身份去参加什么纪念活动，他是作为专业的科研人员对这些老人进行血液采集，为后续的一项重要课题做好研究准备。这是一项什么样的课题呢？这还得从此次活动的6年前说起。
1983年10月，35岁的布雷泽在比利时布鲁塞尔参加第二届国际曲状杆菌感染专题研讨会。就在这次会议上，他第一次听到有一位研究者提出胃部存在的螺旋杆菌可能是导致胃炎和胃溃疡的根本原因。这位研究者就是上期节目中提到的巴里·马歇尔，2005年诺贝尔医学奖得主。我们曾经说过，在80年代初，马歇尔的学说无疑是石破天惊，在学术界遭到了很大的怀疑，怀疑者当中就包括马丁·布雷泽。他认为马歇尔的确发现了一种新的细菌，但是以当时会议上他所展示出的实验证据而言，远远不能证明这种细菌就是胃炎的直接起因。这个评价是客观的，因为1983年时马歇尔的理论刚刚问世，各方面的检验性工作确实不足。不过结识了马歇尔的布雷泽开始对这个课题产生兴趣，随后的几年他加入到研究幽门螺旋杆菌的队伍当中。
1987年，布雷泽和伙伴吉列尔莫·佩雷斯做出了一个不算很伟大，但非常具有实用价值的发明。由于在此前的研究中他们已经发现胃里含有幽门螺旋杆菌的人通常会在血液中产生相应抗体，由此他们开发出了一个血清检验试剂盒。这个试剂盒可以灵敏的测试出血液当中是否存在相应抗体，从而准确的判断一个人体内是否携带有幽门螺旋杆菌。这个发明至关重要，以前检测一个人是不是带有幽门螺旋杆菌必须得有胃部切片标本才行，这个条件太苛刻了。现在有了试剂盒，只要有血液样本就可以进行检测，大大拓展了可供分析的病人范围，因为血液样本的留存要普遍得多。具有促狭精神的布雷泽发明试剂盒后首先对自己进行了筛查，结果发现他本人就是幽门螺旋杆菌的携带者。虽然从小到大，这个细菌并没有给他带来任何的身体不适之处，但是布雷泽知道结果后还是说：我感到很不开心。也许正是这样的不开心，才让他有动力进行后续的思索和发现，他决定彻底搞清楚这个小小的弯弯的细菌究竟是怎么回事儿。
布雷泽首先提出的一个疑问就是，既然我携带了幽门螺旋杆菌为什么我没有得上胃溃疡呢？根据统计数据显示，携带病菌的人中只有一小部分才会产生胃炎和胃溃疡，这说明简单的论断幽门螺旋杆菌导致胃炎是不够准确的。布雷泽他们发现人的胃中分布的幽门螺旋杆菌有许多不同的细分种类，这种情况让人们不禁联想到类似的大肠埃希菌。大肠埃希菌也是几乎每个人都有，而且通常也没有什么副作用，可是极少种类的大肠埃希菌却具有毒性很强的蛋白质编码能力，这种毒性因子在表达成蛋白质之后就会导致疾病。幽门螺旋杆菌会不会也是这样呢？它是不是也具有某些特定种类的毒性因子呢？
经过两年多的艰苦寻找，布雷泽终于发现了一种幽门螺旋杆菌含有的特殊蛋白质。在胃炎病患当中，它百分之百会出现；在没有胃炎的病菌携带者当中，它出现的几率是60%。如果从较真的统计学来看，这个数据并不够理想，绝对的毒性因子应该是有病的人都有，没病的人都没才对。结果这里给出的数据是有病的人倒是都有，但没病的人里面只有不到一半没有，所以说不够理想。可是，凡进行过临床医学研究的人都知道，真实的情况复杂的很，这个数据已经是一个非常有价值的突破了。至少它说明这种毒性蛋白是胃炎发生的必要条件。那接下来的工作自然就要找到表达这种毒性蛋白质的基因片段。因为蛋白质毕竟只是基因表达后的产物，这就好比计算机编译过的可执行程序，如果能够还原出它的源代码，对于机理分析来说当然就会方便高效的多。可是这一步非常困难，而且通常需要极大的运气。在漫长的基因序列和各种可能的组合中，碰巧找到能够编码出特定蛋白质的那一小段基因就好比是大海捞针。
布雷泽想出了一个办法，他利用大肠埃希菌的细胞作为蛋白质的合成工厂，把幽门螺旋杆菌的基因片段看做生产说明书，不同的基因片段就代表着不同产品的生产说明书。然后将所有可能的说明书每次挑出一份，逐一的尝试性的投入到生产工序中。这样每次注入的基因片段就可能表达出某种蛋白质，而这种蛋白会在工厂中批量生成出来，得到浓度较高的蛋白质产品。之后把这些产品与幽门螺旋杆菌携带者血液中的抗体放到一起，看看会不会产生反应。如果有反应，就说明这种蛋白质和抗体有关联性，很有可能就是要找的目标蛋白，而其对应的生产说明书也就极有可能是研究者要寻找的基因片段。这个工作流程理解起来并不复杂，但操作起来可以说基本在碰运气。幽门螺旋杆菌有1600多种蛋白，基因的组合数目更是不可胜数。谁能保证在那么多的生产说明书中，刚好就会找到可以生产出顾客满意产品的那一份来。可是也奇怪，运气来了，挡都挡不住，布雷泽就是这样。他们刚刚开始进行这个实验，立刻就找到了想要锁定的基因。这就如同第一次买彩票就中大奖的感觉。所以说，确定的科研工作中其实充满了种种的不确定性，得诺贝尔奖的主儿不仅得聪明，还得RP值足够高才行。布雷泽将发现的这个基因命名为cagA，意思是细胞毒素关联性基因。它就是目前为止被认定为和胃炎胃溃疡相关性最强的一个基因，也可以说他就是胃炎的毒性因子。
cagA可以引起胃炎反应，但是溃疡症可不仅仅是炎症，它甚至把胃壁都烧穿了，谁有这么大能耐可以侵蚀胃壁呢？又经过一番艰苦的研究，和上面的过程大致差不多，布雷泽又发现了第二款关键性的能凿穿胃壁的蛋白质，而它对应的基因被称作穿孔基因vacA。当穿孔蛋白的浓度积累到一定程度时，幽门螺旋杆菌就可以在胃壁的上皮细胞层开出孔来。而且分泌穿孔蛋白能力越强的那些穿孔基因，其所在的幽门螺旋杆菌的菌株所引起的溃疡症就越严重。至此，毒性基因和穿孔基因总算都搞清楚了，倚天剑和屠龙刀双刃合璧。
不过就在这个时候，作为幽门螺旋杆菌携带者的布雷泽突然想起来一个后果可能很严重的问题。在胃部疾病里，胃炎胃溃疡，两病加起来正好五个字儿，那都不是事儿！真正要命的是胃癌！在全世界范围内，胃癌是人类的第二大杀手，杀伤力仅次于肺癌。现在既然自己身为病菌携带者，而这种细菌又会导致胃炎，那它会不会进一步和胃癌也有相关性呢？如果有，那麻烦就大了，得赶紧用抗生素灭了它才能消除隐患。所以，这个课题就摆在了布雷泽面前。
当时已经是1987年，布雷泽打电话给美国国立癌症研究院寻求合作，希望联合研究胃癌和幽门螺旋杆菌之间的关联性。可是对方说美国国立和张国立一样忙，完全不约。大家千万不要觉得这又不是什么科研傲慢的例子，其实完全不然。在美国，每年这样的横向联系和垮科目联合科研的动议何止千万，每个机构或者个人都会根据自己的安排与科学视角来做出斟酌和判断，拒绝或者接受都非常正常。何况，不要忘记在此前的节目中我们已经说过，1987年的时候，幽门螺旋杆菌在主流学术界的地位还没有得到普遍承认。布雷泽是专注研究螺旋杆菌的，如果没有肿瘤疾病方面的专家或机构支持，他是无法独立开展胃癌方面的探索工作的。幸运再次来临，两年之后的1989年，夏威夷的一位日裔科学家亚伯拉罕·野村博士主动联系布雷泽，邀请他加入自己主持的日本-夏威夷癌症研究计划，野村本人就是该计划的领衔主研。这真是山重水复疑无路，柳暗花明又一村，而且是一野村。布雷泽立刻欣然应允。
早在1965年至1968年之间，前面提到的日裔美国军人组成的442团里，就有许多退役老兵就参加了一项檀香山心脏研究计划，一共有超过7400名年龄在45-65岁之间的日裔美国男性留下了血液样本。现在这些都成了布雷泽最宝贵的原始资料。1989年，布雷泽见到了这些老兵，这就是开场时所说的那一幕。他一共收集到接近6000份当时的血液样本，这些人中有137人罹患胃癌，其中的109人可供研究。为了建立对照组，布雷泽还确定了109个没有患上胃癌的正常老兵参与研究。时间这么久了，还能参与到研究工作中，估计这些老战士一定充满了达文西一样的自豪。
布雷泽首先用自己的试剂盒对6000份血液样本进行筛查，找出其中的幽门螺旋杆菌携带者，然而把这份名单与胃癌患者组和正常组进行对比，以此统计出60年代的病菌携带者与非病菌携带者，经过这么多年后，分别罹患胃癌或保持正常状态的比例。没想到，这个分析结果出来后，让所有的人大吃一惊。携带幽门螺旋杆菌的人在21年的时间中患上胃癌的几率比胃里面没有幽门螺旋杆菌的人大6倍。6倍！这是铁一般的数字证据，它充分的说明幽门螺旋杆菌的存在和胃癌的发生过程有着难以置信的强关联性。正是基于布雷泽的此项研究成果以及其他类似的平行研究结果，1994年世界卫生组织正式将幽门螺旋杆菌列为一级致癌物。它能导致胃癌的结论就和抽烟导致肺癌一样可以说是板上钉钉。
邪恶的幽门螺旋杆菌现在又多了一条更令人恐惧的罪名，不仅是胃炎、胃溃疡还有胃癌。全世界的医生更加坚信一旦发现它的踪影，就应该立刻除掉它。到后来，这甚至发展成为一种必选项，任何的消化道疾病病患，都会被建议进行螺旋杆菌的检查，而如果发现携带了病菌，那就先杀掉再说，反正这样做有益无害。
可是事情真的是这样吗？布雷泽又提出了下一个问题。
四、潜伏的水痘和愤青的麻疹
上期节目讲到美国范德比尔特大学的马丁·布雷泽团队通过数年的艰苦工作，终于在1993年证明幽门螺旋杆菌与胃癌发生具有高度的关联性，并且在第二年促使世卫组织宣布幽门螺旋杆菌为一级致癌物。但是，布雷泽是个天生爱较真儿的人，他脑海中奇怪的念头从来就没有停止过，取得这一步的成果并没有让他停止探索幽门螺旋杆菌的脚步。在很早以前，他就开始思考一个问题，古老的幽门螺旋杆菌为什么能在人的身体中存在那么久远的时间直到如今呢？幽门螺旋杆菌跟随人类已经几十万年了，甚至在现代人出现之前它就已经隐藏在更早期的祖先体内，完全可以说它是一种身体里的活化石。一般而言，细菌的基因会随着时间以稳定的速率不断发生变异，所以不同基因之间的变异总数量和它们在进化树上出现的时间之差是成正比的，基因的变异就等同于一只生物钟。随着时间流逝，早期人类逐渐迁移分布到不同的地理区域，通过计量不同地区的人们身体内所携带的幽门螺旋杆菌菌株间的基因变异程度就能够推断出人们到达某地的时间。今天的基因分析技术可以借由幽门螺旋杆菌的亲族分布和变异律有力的证明现代智人的确起源自非洲。这也算是幽门螺旋杆菌的一种另类科学贡献吧！为什么要选择幽门螺旋杆菌作为分析对象呢？就是因为它是一枚一直揣在人们腹腔里的生物表。既然如此，如果幽门螺旋杆菌对人来说只有坏处而没有任何好处，在这么长久的共存时间里，自然选择为什么没有把它给进化掉呢？
微生物在漫长的进化史当中产生了许多对抗宿主的不同的博弈策略。第一种策略叫做乾坤大挪移。比如像疱疹病毒，它知道自己很厉害，能够分分钟的秒杀宿主。为了让自己存活下去，那就必须不断的感染新的目标，可是早期人类的生活方式让这种强悍的病毒遇到了根本性的挑战。在这里首先要纠正一个通常的直觉误差，人类的现代文明期是非常短暂的，我们以为自己能想象到的所谓古代历史阶段其实还是非常短暂的。比如人类有文字记载的历史不到1万年，智人大约在20万年前出现，而处在更早期进化阶段的直立人则是在200万年前长期屹立于地球上。塑造今天的病毒行为特点的其实是这些漫长历史中的早期人类，或者严格的说是这些还称不上是人的人类远祖。在那些古老的时光中，早期人类都处于原始部落形态。这样的生存状态下，不同部落之间相距遥远，接触机会几乎为零，形成了物理上的隔离，这非常不利于病毒的传播。当时每个族群规模都非常小，只有大约30到60个个体。如果微生物的杀伤性太强，一个部落的宿主资源很快就会耗尽，病毒便失去了继续传播的可能。为了生存，微生物非常聪明的进化出了以时间换空间乾坤大挪移的斗争策略，这就是潜伏期的由来。病毒通过漫长的潜伏期等待，让宿主群落生殖繁衍，恢复种群数量，制造出新的宿主资源。等到条件具备时，它再结束潜伏继续兴风作浪。我们最熟悉的运用这一策略的病毒就是带状疱疹病毒，俗称为水痘。当一个小孩子得上水痘后，会发热、起疹子、浑身长水疱。几天后疹子消失，两周后病情完全自愈。从此之后，一切如常，风平浪静，绝大多数出过水痘的小孩儿还会永远的产生免疫力，故事好像就这样结束了。其实不然，这种狡猾的病毒会像余则成一样悄悄地躲进病人的大脑细胞和脊髓之中，默默地等待他们的老去。当他们渐入晚年，免疫系统逐渐衰弱之时，封印被解除，恶魔重出江湖。这些曾经的儿童如今的老人会在自己的肋部外侧发现重新长出了和儿时患病时极其相似的疹子，也就是带状疱疹。当疱疹破裂后，病毒会飞散而出，继续感染新一代的幼儿，因为宿主们早已经在几十年的时间中补足了新的资源。这种所谓的两次感染机制就是某些强悍病毒能屈能伸的生存之道。
还有些病毒会利用人体的天然免疫机制，实施将计就计的竞争策略。比如说，咳嗽本来是免疫系统的一种调节机制，人体希望凭借剧烈的气体交换将有毒病原体排出体外。部分病毒就利用这个特点，故意强烈的刺激宿主的免疫系统，使其引发剧烈的咳嗽。结果呢，病毒反而借助这种外力得到了更好的传播。
将计就计、乾坤挪移，这些策略看起来好像都是些耍滑头的软计谋。有软就有硬，微生物中真的存在着另一些愤青范儿的病毒，死硬到底一根筋。爷就是这尿性，一路冲杀到底，过瘾为止，完全不计较后果。遇到这种不管不顾的主儿，往往会造成天翻地覆的大灾难。比如1918年的西班牙大流感，2003年的SARS非典，2014年的埃博拉病毒，都是如此。宿主被大量快速的杀死，其他的部分宿主体内开始产生免疫力，剩余的可供感染的目标越来越稀缺，毫无顾忌的蛮干最终反作用到自己身上，限制了病毒的自我生存。这些病毒的共同特征就是来的猛烈，去的快当。它们用生命的短暂换来了破坏的剧烈。在这里可以举一个具体的例子：麻疹病毒。麻疹是人类已知的感染性最强的病毒，其感染率高达95%，基本就是沾上就得病。与之相比，我们生活中常见的流感病毒感染率还不到50%。麻疹病毒实际上是在玩一个传销游戏，它要接力式的生存下去，必须在两周时间内找到下一个目标，而如此高的感染率意味着病毒扩散的速度将会异常惊人，很短的时间就会达到庞大的感染规模。那要保持传销能够持续进行下去，宿主的规模得更大才行。经过估算，麻疹病毒必须在人口超过50万，出生率超过3%的人群中才能够得到维持。而人类能够实现这么大规模的人群聚集，其历史是极其短暂的。而且刚刚等到人口规模能够满足要求，没多久人们的公共卫生知识水平也很快提高上来。人类学会了隔离，这就等同于把流行病毒的宿主规模人为的重新限制到极低的水平。因此整个历史上，麻疹的大流行根本没有发生过几次。在一些岛屿上，这种情况得到了最明显的体现。比如十八世纪中期，夏威夷群岛的人群中有一位水手带来了麻疹病毒。结果没几天，病毒几乎感染了全岛的人，造成1/5的人口死亡。当时许多人患病后，体温升高非常难受，就纷纷跳入到海水中寻求降温，但其实这样做对治疗完全没有作用。最后由于岛上人群已经被感染殆尽，麻疹缺乏新的宿主，病毒很快自己就销声匿迹了。所以说，烈性病毒采取的其实是一种双输策略。
有双输就有双赢，微生物中更普遍更主流的竞争策略就是互利共生的双赢策略。微生物进化出某种对人体有用的功能，通过这种功效来交换在人体内寄存的资格。人体本身也在漫长的进化过程中选择出那些有用的微生物，在免疫系统中发放准入许可证，提供给它们一个温暖湿润的良好环境。实际上，人体内大部分的有益菌都属于这种情况。这也正是人的身体中存在着大量微生物的根本原因。
可是幽门螺旋杆菌的情况好像有些特殊，在马歇尔等人发现幽门螺旋杆菌会导致胃炎这一情况之前，它在人体中似乎没起到任何明显的作用。既没有好的作用，也没有坏的作用，以至于人们都忽视了它的存在。布雷泽在他开始研究螺旋杆菌的相关工作之后，特别注意整理了历史上的幽门螺旋杆菌资料。他发现，其实早在十九世纪就有非常多的人曾看到过幽门螺旋杆菌，虽然那时候还没有这个名称，不过这种弯曲的胃部细菌早已在医生的显微镜中出现，并记录在案。可是就因为它太普遍，太没有影响力，结果竟然被人们慢慢的遗忘掉了。现在，马歇尔、布雷泽他们重现激活了幽门螺旋杆菌的存在感，但可惜的是，这些工作证明的都是其负面价值。人体在成年以后，这种细菌可能引起胃部炎症，并有可能进一步造成胃溃疡甚至胃癌。坏处如此明显，而好处呢？似乎一点都没有，至少是一点都没有被发现。于是这就成了一个奇怪的迷？没有好处的幽门螺旋杆菌，人们留下它有什么用呢？
布雷泽注意到，胃癌的发生几率一般都是到了很大年龄时才会出现明显的上升，如果把这种病算做一种伤害的话，从某种角度来说这应该不是一种严重的伤害。什么？不算严重的伤害？这可是胃癌啊！人类第二大杀手！如果这还不算严重什么算严重？先别急，看看布雷泽是怎么想的。人类进入现代化之前，大部分人的自然寿命本来就比较短，一种病毒的发作高峰如果是在人类平均的结束生育能力的年龄段之后出现，那基本就不会影响人类种群的繁衍和发展。因此这样的病毒从物种延续的角度来说，确实没有引起严重的问题，所以说幽门螺旋杆菌虽然会导致胃癌却是相容于进化的。这里可以和臭名昭著的疟疾做一个比较。
疟疾是一种发作起来非常厉害的疾病，它主要的致病原理是疟原虫进入到血液细胞当中，在血红细胞里繁殖生长，成熟后再把血红细胞弄破，导致血液失去正常功能。历史上最出名的一个疟疾病人就是英国都铎王朝的国王亨利八世。他以喜欢杀人，特别是喜欢杀老婆出名。在他统治英格兰期间，杀死的人数不下五六万，要知道那个时代的英格兰总人口也不过一百多万。据推测，他的疯狂极有可能和他从30岁起患上的慢性疟疾有关，糟糕的健康情况让亨利八世常常处在精神癫狂的状态。
疟疾的传播极其广泛，至今全球每年还有近2亿人被传染上疟疾，而且很关键的一点是它会对儿童和中青年造成严重的伤害。按照布雷泽的看法，这会直接威胁到人类的种群安全，所以人类的身体不惜为此进化出了一种极端的方式来对抗疟疾。
在地中海地区，也就是全球疟疾最高发的地区，当地的人群中流行着一种奇怪的贫血症。凡是得上这种病的患者体内红细胞会变成奇怪的镰刀型，血液输送氧气的能力变差，血管经常堵塞，甚至在有些特殊情况下会引起组织坏死导致死亡。所以它被称作镰刀型红血球病，或者有个更通俗的名称就是地中海贫血症。
地中海贫血症是一种基因病，它是由常染色体上的一个隐性基因突变引起的。按理说，这样一种非常差劲的基因突变应该早就被自然选择所淘汰才对，可是真实的情况恰恰相反。在地中海地区，这种突变基因竟然成为了一种强势基因，其存在的范围非常广泛。这是为什么呢？就是因为它能够对抗疟疾。镰刀型红血球作为正常红血球的一种怪胎，其携带氧气的能力非常差，所以才可能引起疾病。可是这样一来，疟原虫也受不了这种奇葩！变异的血红蛋白不仅难以消化，让疟原虫没得吃，而且含有变异蛋白的红细胞也变得非常脆弱，经常在疟原虫成功繁殖出下一代之前就自己提前破裂了，导致根本无法产生出虐二代，虐三代。所以地中海贫血症的基因携带者基本不会染上疟疾，这在疟疾肆虐的地区就成为一种强大的生存比较优势。另一方面，地中海贫血症基因的负面影响是相对的，是可以承受的。由于这种基因突变是隐性的，所以需要父母双方的基因同时发生突变才能导致下一代个体出现地中海贫血症。如果后代只是携带了一条突变信息，那么他并不会患上地中海贫血症，而只是在体内使红血球呈现出混合形态。多数的仍然是正常的红血球，可以满足基本的氧气输送要求，同时也有相当一小部分红血球变成镰刀型，可以抵抗疟疾的传染。两害相权取其轻，由于疟疾的危害严重得多，尽管镰刀型红血球基因具有一定的负面作用，但因为可以成功对抗疟疾，所以该基因还是被自然选择保留下来。
通过以上的比较就能明白一个道理，疟疾影响青少年，所以人体进化出了特殊的对抗机制进行排除；幽门螺旋杆菌引起的胃癌一般只影响老年，所以人体有可能不需要做出什么调整，而只是简单的把这种细菌保留下来。可是话说回来，虽然幽门螺旋杆菌引起的胃癌是在老年群体中才多发，但是它导致的胃炎、胃溃疡可是在中青年中就有普遍的患者。如果幽门螺旋杆菌没有任何其他有益作用的话，那它还是应该被淘汰才更合理。否则很难解释人类为什么要和一个能把胃凿穿的细菌共存。因此布雷泽开始思考的下一个问题就是，到底怎么才能找到幽门螺旋杆菌的好处呢？
现实的情况是，根据布雷泽掌握的业界动态，别说是幽门螺旋杆菌的什么好作用，就是其他的中性作用也没有被发现过，至今人们看到的还是只有炎症反应这一条。炎症！对，就是它！有一天，布雷泽突然开了窍，他想到一个激动人心的观点。如果真的没有其他作用机理的话，那么炎症反应本身为什么不能被看做是好处呢？通常的病理学家当然会把炎症现象看作是病理现象。但是如果思路打开一点，炎症本身就是身体免疫系统的一种工作方式，只要发炎的程度被控制在合理的范围，炎症的确可以被看作是正面的。那激发起炎症的幽门螺旋杆菌也就是正面的了！
布雷泽把这个大胆的观点立刻告诉了身边的许多人，可是几乎所有的人听完都摇摇头，表示不太接受。其实布雷泽本人也只是提出了一个思考方向而已，要想真的说服别人，必须拿出有力的证据来说明幽门螺旋杆菌的具体好处。而这个时候，布雷泽还没有想到更具体的解释方法，所以只好先做罢。眼前，还是先处理一件要紧的事儿吧！什么事儿呢？就是治疗自己胃里面的幽门螺旋杆菌。
前面说过，布雷泽发明了一种试剂盒，能够通过检验血清中的幽门螺旋杆菌抗体，推断出一个人的胃里是否携带有幽门螺旋杆菌。而他本人的检验结果呈阳性，说明他的血液中有抗体，体内有细菌。既然此前布雷泽已经证明了幽门螺旋杆菌有极大的概率诱发胃癌，那么现在当然应该未雨绸缪，先用抗生素杀死体内的螺旋杆菌再说。
不过，作为一个大夫，他不想简简单的直接服用抗生素了事，他想记录下来整个过程，保留一些有益的样本用于此后的研究。而谁也没有想到的是，就是在这次普通的治疗兼科研的计划实施过程当中，意外的发现再次降临到布雷泽的身上！
五、红色警报和中控车间
上一期节目讲到马丁·布雷泽在成功的证实幽门螺旋杆菌具有强致癌性后，开始思考这种“坏”细菌在漫长的自然进化中变成人体钉子户的原因，或许它对人是有益处的，只是暂时没有被发现。在没有任何具体研究头绪的情况下，布雷泽需要先处理自己身体里的麻烦。实际上，自从布雷泽利用自己研发的试剂盒检测出他的血液中存在着幽门螺旋杆菌抗体后，他就一直对未来可能的疾病隐患感到担心。他的父亲患有胃溃疡，母亲也来自胃癌高发的东欧地区，家族的病史再加上此前刚刚确认的幽门螺旋杆菌与胃癌之间的高度关联性，这些都让他不得不小心的面对体内很可能存在的致病细菌。要知道胃癌一旦发作，5年以上存活率仅有10%。所以他决定开始服用抗生素进行灭菌治疗，顺便也进行一次观察实验。
团队进行了分工，理查德·皮克将通过布雷泽的鼻孔把一根导管深入到他的咽喉、食管直至胃部，完成内窥镜检查和胃部标本取样，约翰·艾瑟顿利用取出的胃部样品培养和分离幽门螺旋杆菌，吉列尔莫则要用测试盒不断监控布雷泽血液中的抗体水平，跟踪记录他在服药后的一段时间里幽门螺旋杆菌数量的变化，以此判断治疗效果。
对一般患者来说，下胃镜取样有一两次就可以了，但是这伙人竟然连续下了17次胃镜取样。17次，有过胃镜体验的人估计想想都觉得恐怖。为什么要做这么多次呢？原因是布雷泽想反正也是进行一次记录数据的医疗实验，干脆多取一些样本方便以后的研究使用。这当然是科研工作者奉献精神的体现，不过这个过程真不是那么舒服的，每下一次镜子都几乎引起布雷泽的呕吐反应，而且越往后越强烈。我想布雷泽是大概是不敢进行第18次了，不然真的如同下了地狱。好在一切检查取样总算顺利完成了。
胃镜的检查报告显示，布雷泽的胃非常健康，没有任何不良现象，更不要说得什么胃炎胃溃疡。布雷泽对这个结果很高兴，并按照计划开始服用抗生素。大家在接下来的几天中就耐心的等待着艾瑟顿培养的螺旋杆菌的生长。可是奇怪的事情发生了，好长时间过去了，一颗菌株都没有培养出来，而且这并不是某一份样品的培养结果，是三份不同样品的共同结果。这是怎么回事呢？布雷泽的血液中明明存在明确的抗体，他的胃里面为什么没有采集到引发抗体出现的病菌呢？其实这点不难解释，很可能是由于个体差异，布雷泽体内的抗体水平较高，这恰好抑制了幽门螺旋杆菌的生长。在布雷泽的胃部，幽门螺旋杆菌应该还是存在的，只不过数量非常稀少罢了，以至于有限的几次采样并没有遇到这些稀疏分布的细菌。
再来看看最后一位负责监控布雷泽服药效果的吉列尔莫的工作情况。尽管幽门螺旋杆菌无法培养出来，但是血液中的抗体水平仍然是可以检测的。吉列尔莫在长达一年的试验周期中，差不多每个月都会采集布雷泽的血样，并用试剂盒检测其中的抗体。连续的监测结果表明布雷泽的血液抗体水平在稳定而且显著的下降，抗生素治疗完全实现了预期效果。布雷泽未来的胃癌隐患终于解除了，他自己也长出了一口气。然而不久之后，又出现了一个意外状况。
就在布雷泽体内的幽门螺旋杆菌被清除干净大约半年多以后，他开始在午饭和晚饭后经常性的感到胃灼热现象，也就是我们中国人所说的“烧心”。在此之前，布雷泽从未出现过烧心的问题，他感到很奇怪，经过分析他认为这有可能是前一段时间连续服用抗生素药物引起的副作用。之所以这么联想是因为他在此前的一些学术交流场合中，曾经听到同行议论过部分抗生素药品有可能带来胃灼热问题。
所谓胃灼热其实不是胃部的不适，而是胃上面的食管问题。人的食管是一条20厘米长的管道，管壁上布满了润滑粘液，起到输运食物的作用。其功能非常像大型水坝的船闸，上下端是两道肌肉组成的阀门。上面的阀门控制进食，一旦开启，食物就被吞咽进入食道；下面的阀门是控制食物从食管滑入胃的开关，打开后，会有适量的小团食物坠入胃中进行消化。人可以主动的控制上端的阀门，也就是说可以做出吞咽动作，但是食管底部的阀门肌肉完全不受主动控制。它是由身体自动调节机制掌握开合的，这样能够保证食物均匀的平缓的进入到胃里。可以认为食管起到了一种食物缓冲区的作用，这点就更像船闸了。船只通过船闸向下游移动时，下方的船闸起初一定是紧闭着的，好隔离下游的水位。食管也是一样，它底部的阀门通常都紧闭着，这个状态有个重要的作用就是阻挡胃液倒流进入食管。
胃液的酸性很强，相当于汽车车载铅酸电池溶液的酸度，当它呆在胃里时由于存在着厚厚的粘膜层保护，胃壁细胞不会遭到侵蚀。可是胃液一旦进入其他器官，强酸性就会引起许多问题。胃液最容易越界进入的就是与它连接的上方食管，所以食管的末端必须有个阀门加以保护。可是这道阀门并不总是能正常工作，有的时候它会关闭不严。如此一来，胃液就有机会倒流进入食管，造成酸性侵蚀，带来灼烧感，这就是烧心的由来。胃灼热本身并不是大问题，通过饮食和休息的调节就可以进行控制，进一步的还可以通过降低胃酸水平的药物加以缓解。但是如果胃灼热长期反复的出现，逐渐积累对食管造成的侵害，慢慢就会发展成为其他更为严重的食管疾病，比如巴雷特食管症，甚至是食道癌。这才会是真正的大麻烦。
话头还说回布雷泽，他的食管现在就出现了状况，经常性的发生胃灼热.他猜测这是治疗药物的某种副作用，应该会逐渐好转，所以并没有太当回事。有一天，他的助手，也就是那位在此前实验中给他下了17次胃镜，再下一次布雷泽恨不得就得把他弄进18层地狱的理查德·皮克找到布雷泽咨询一个研究方向的问题。自从布雷泽的团队发明了方便实用的血清试剂盒以来，这个大利器产生的最大价值就在于让成员们可以通过血样方便准确的鉴定出人群当中的幽门螺旋杆菌携带者，而有了这个基准，就能轻松的进行各种疾病或其他各种指标与螺旋杆菌携带者的关联性分析。举个例子，你可以分析幽门螺旋杆菌携带者是不是更爱吃火锅，也可以分析幽门螺旋杆菌携带者是不是更喜欢芝加哥公牛队，甚至还可以分析带菌者比不带菌者的同性恋比例高出多少。总之，一切你想到的有趣的关联现在都可以给出分析，只要让你的目标人群全都留下血样，再用试剂盒进行一次普遍筛查同时填写一张爱好登记表就能够完成。
这里要顺便说一句，在科学共同体的各个分支方向上，都存在着一种科研机构的主题优势现象。什么是主题优势，就是一旦某个科研团队在某一项课题领域取得了突破，创立了一套独门绝技或发明了一种杀手锏级别的工具，那么他们收获的绝不会只是一次课题的高水平成果，而会是一大批成果。因为只要把领先的这种技术或者工具简单的延伸、改进和反复应用在别的类似问题上，就可以同样的产生出优秀的成果，发明数量众多的论文。当然，从原创性角度来说，后面这些结果的贡献其实要小得多。这就是一种主题优势,用大家熟悉的话来说就是坑儿，谁一开始挖出的坑越大，谁的弟子徒孙就越有的吃。对于布雷泽团队来说，幽门螺旋杆菌的血清抗体试剂盒就是他们挖出来的大坑，各种各样的关联性分析就是坑里的土豆。这个坑挖的非常大，只要你愿意刨，一定能多少刨出点结果来。这么说并不是揶揄科研中的主题优势，实际上这种现象恰恰可以看做是那些伟大的技术创新降低自身边际成本的一种方式，通过更多方向的高水平普及和应用能够产生更好的收益。当然，也确实存在着有许多的团队会进行低水平的重复应用和制造垃圾一样的劣质论文。这不是坑的问题，而是人的问题，这样的人是名副其实的坑人。
布雷泽的团队成员自然不会去进行八卦研究，他们选择的肯定是一些有意义的方向。皮克来找布雷泽就是讨论这个问题。当时，皮克已经完成了cagA基因的阳性菌株和阴性菌株对胃部作用强弱的对比实验，下面他想着手进行新的课题。由于团队其他成员已经做了各种各样的细菌和疾病关联性的分析，皮克一时拿不定主意自己应该再做什么方向才好，便找布雷泽商量。恰好布雷泽当时正在闹烧心，于是触景生情建议皮克研究一下食管返流疾病和幽门螺旋杆菌之间会不会有潜在关联性，也就是看看幽门螺旋杆菌会不会在食管返流疾病的成因方面扮演一定的角色。如果真的是有影响的话，那么很明显，这个研究的预期结果将会是，携带幽门螺旋杆菌和罹患食道疾病两者间呈现正相关性。布雷泽和皮克开始都是这么设想的，他们只是无法估计出这种正相关性的强弱罢了，而关联性强度可以通过稍后的数据分析给出。
很快理查德·皮克完成了课题的数据准备，然后利用统计软件进行了相关性分析，但是意想不到的结果出现了。携带病菌和食管返流疾病这二者之间，不但没有正相关性，反而呈现出了强烈的负相关性。也就是说，没有携带幽门螺旋杆菌的人患有食管返流疾病的概率反而比带有细菌者更高，而且足足高出了2倍。这还不算，后续进行的更精确的实验把这个概率估计修正为8倍。布雷泽马上让皮克再看看关键性的cagA基因和食管返流疾病之间的相关性如何，结果仍然是负相关，而且负相关的强度甚至超过了幽门螺旋杆菌。
所有的团队成员都对这个结果感到吃惊，也有点迷茫，这和原本的预期截然相反。布雷泽开始也觉得奇怪，负相关！负相关！为什么是负相关？没有病菌怎么反而不容易得病呢？突然间，他一下子醒悟过来，这不正是此前自己一直苦苦寻找的幽门螺旋杆菌的好处吗？缺少幽门螺旋杆菌提高了食管返流疾病的罹患概率，那反过来就等于说存在幽门螺旋杆菌可以帮助人们降低食管疾病的风险。
一旦打开这个思路，似乎所有的线索都像拼图一样突然对上了，全都指向证实这个猜想。作为微生物学家，布雷泽很清楚这几年来由于抗生素的使用，人群中总体的幽门螺旋杆菌携带者的比例是在下降的。如果自己上面的猜测是正确的，幽门螺旋杆菌可以抑制食管返流疾病出现的几率，那么这些年食道疾病发病率应该相应上升才对。他马上询问了身边的食管病专科医生，并让皮克查询了相关医疗报告，得到的回答果然是肯定的。以巴雷特食管症为例，它差不多是在1950年左右被发现，这是一种食管和胃结合部产生的病变，偶尔会演变成食管肺腺癌。最初食管肺腺癌占所有食管癌的比例不到5%，算是非常罕见。然而在此后的几十年间，它的发病率节节攀升，目前已经占到全美国食管癌病例的80%，其他发达国家和地区情况基本类似。
就在此时，布雷泽还看到了德国的乔吉姆·拉本茨领衔的一个研究小组的研究报告，其结果更加有力的支持了他的想法。这个小组并不是研究幽门螺旋杆菌有什么好处的，他们花了几十年时间专门致力于通过杀灭幽门螺旋杆菌来治疗十二指肠溃疡疾病。当时他们使用抗生素来清除病患体内的螺旋杆菌并不总是能成功，这个成功率大约在50%左右，所以很需要对比一下那些成功实施灭菌的患者和未能灭菌的患者两组人员的身体情况。为此他们对照了许多病理指标，其中碰巧也包含食管疾病的相关数据。经过长期跟踪积累的数据显示，在灭菌失败的一组患者当中，食管返流的发生率为12.9%；与之相对，在治疗成功的人群中，食管返流比例则高达26%。没细菌的人更容易有食管病，这和布雷泽团队的结果高度吻合。
当以上结果刚刚公布时，科学界仍然习惯性的充满了谨慎的质疑之声。胃里的幽门螺旋杆菌怎么会影响食管返流呢？它具体又是怎么起到保护食管的作用呢？看来要想真正的回应各方疑问，就必须弄清幽门螺旋杆菌运行的底层细节。经过长期认真的分析，布雷泽终于揭开了这个谜团，原来幽门螺旋杆菌是在长期进化中形成的一种胃酸分泌平衡器。
人体消化系统相当于一整条废旧机器的拆解回收流水线，进入这条流水线的各种食物是从别的生命机器里拆解下来的大块机器残骸。它们虽然已经失去了原有的活性与功能，但是这些残骸上面挂满了各种各样可以重新利用的零件、机械结构或者充满电力的电池组。把所有这些可再生资源回收利用起来，就可以满足人体这台生命机器的日常维修和运转所需。这些大的残骸，首先经过牙齿切割器，分割成较小的残骸块，方便后续的拆解工作；之后用唾液进行初步的清洗和湿润送入调度室，通过食管的调度船闸，残骸碎块按顺序被平缓的依次投放到后续消化系统的拆解流水作业线当中。拆解这些复杂的机器残骸块并不是一件简单的事情，因为上面挂满了不同类型的资源，所以需要多个工种相互配合。有些工人善于拆电池，有些工人善于拆支架，还有些工人善于拆螺丝，总之各有专长。这就对应于人体中各种不同的消化酶。偏赶上不同的工种又需要不同的工作环境，比如拆解碎金属时可能需要高温加热，而拆解旧轮胎时可能需要低温急冻，这对应于人体消化器官所需要的不同化学环境。尽管拆解作业工种复杂，所需环境又十分多样，但是在进化力量的协调下，人体的消化系统仍然组成了一条神奇高效的流水线。比如在化学环境中，最基础的就是酸性环境和碱性环境，有的消化酶工作在酸性中，有的就工作在碱性里。人体为此准备了不同的作业车间，胃里就是强酸车间，而紧接着的十二指肠就是碱性车间。这种安排是巧妙无比的，食物先经过强酸车间可以有效的杀灭细菌，保证后续作业的安全，之后立刻进入碱性车间，可以用碱液清洗掉通过上个车间后可能还带有酸性残液的食物。
每个车间的工作环境并不是一成不变的，而是根据周围条件不断地进行动态调节，相当于车间的中控室。在胃部，人体从水分子中分解得到的H离子和从食盐中分解出来的CL离子通过专用管道泵入到胃部车间中，形成强烈的盐酸。胃里面主要的工作机器人是胃蛋白酶，为了保护它们，这些机器人在没有开始工作前都封装在一个个的保护壳子当中，也就是胃蛋白酶原。当H粒子的浓度足够高时，也就是酸性足够强时，保护壳的盖子被切掉，机器人钻出来开始工作。这被称作活化。胃酸的酸性必须保持在一个适度范围内，既不能太强，也不能太弱。太强了车间的墙壁受不了，太弱了活化的要求达不到。
胃酸调节有很多种控制方式，有些属于伴随着生产活动的即时性调节，酸多了就马上减少，酸少了就立刻添加。还有一些调控方式是长周期的，根据整个车间的老化状况进行系统性的调整。这种方式就和幽门螺旋杆菌有关。活在胃部车间墙壁夹层当中的幽门螺旋杆菌相当于一种遍布车间墙壁的传感器，当车间的酸性长时间偏高时，墙壁的外表面就会侵蚀的比较厉害，酸性开始刺激到幽门螺旋杆菌。而细菌一露头，整个人体机器当中的防爆警察：免疫系统马上就会发现，并立刻启动炎症反应进行灭菌。随着炎症的产生，整个墙壁红了起来，这会激发出一种荷尔蒙信号给中控室，继而把胃酸分泌的腺体，也就是那些胃酸喷头的流量设定的更低，于是胃酸水平开始下降。当胃酸强度回落到一定程度后，墙壁的侵蚀减弱，幽门螺旋杆菌不在露出头来。于是警察撤离，红色警报解除，胃酸喷头又逐渐加大流量。这是一种非常有效的调节手段，可以在很长时间内维持胃部车间的系统性平衡。但是当这个车间运行了经年累月，到了人体的中老年后，由于长期的浸泡侵蚀，墙壁的最外层永久性的剥落，幽门螺旋杆菌逐渐无法隐藏起来，红色警报变成常态性的状态，胃酸水平就再也上不来了，这就是我们前面所说的越是老年胃溃疡发病率越低的原因。
如果选择用强有力的抗生素把整个车间的幽门螺旋杆菌全部清除掉，相当于把这种抑制胃酸的红色警报体系彻底终止，胃酸的浓度便无法提到有效降低。长此以往，如果食管的下级船闸再碰巧出现故障，强烈的胃酸就会沿着食管逆行形成灼烧，并有机会逐渐发展成为食道癌。所以幽门螺旋杆菌的益处就在于它能发出的红色警报。
这一步的认知对于提升布雷泽的微生物系统观起到了极大的推动作用，他开始意识到这种小小的细菌真正重要的角色其实是与免疫系统的互动。自然进化让它所位于的原先看起来有些不伦不类的胃壁夹层位置，现在成了精心设计的内置报警层。它埋的既不深也不浅，刚好可以起到监控胃酸的作用，并据此影响全身的免疫调节。既然如此，为什么不走的更远一点呢？会不会还有其他的免疫现象和这个夹缝中生存的微生物有关呢？
六、乳糜泻和哮喘症
医疗科学界和政治圈其实有些相像，都分为精英群体和基础群体。相对少量的科研人员引领着医学发展的方向与脚步，庞大的临床医生则和芸芸大众的日常疾苦息息相关，庶凡如头疼脑热，紧急如命垂一线，重大如生离死别，都是他们每天在面对，在感受，在体验的。在一般情况下，医学科学的理想进展模式是从实验室到临床，然而在真实的生活中，情况也会经常相反。一些重要的理念或新方法，从研究推广到临床的过程是困难而缓慢的，比如抗生素的限缩使用；相反的，临床医疗中出现的一些现象，如果恰好碰到走心的研究者却能激发出医学的革新，比如疫苗的应用，插管的手法都是如此。布雷泽正是这样一位有心人，他从进化平衡的角度所提出的微生物是人体古老伙伴的新观点，相对于传统的致病菌或有益菌这样的局部性认知，更表现出了一种系统观。尽管这种看法尚未形成全部医疗社区的共识，但这仍显示出了巨大的思辨价值，故此奥巴马总统才会选择其成为总统的防治耐药菌咨询委员会主席。布雷泽能发展出这样的全新观念绝不仅仅是作为科研人员的一种直觉，或许更关键的，是他自己曾经作为病人家属的亲身体验所带来的思考。
布雷泽的可爱女儿吉尼亚是一个80后，出生于1983年。在她三四岁的时候耳朵出现了感染问题，经常发炎。她的医生一开始建议用细长的导管伸进耳朵里处理感染，但是布雷泽担心这样做会损害女儿的耳膜，所以和医生商量还是服用抗生素来治疗。这个过程陆陆续续的一直进行到吉尼亚六七岁的时候，每次短则几天，长则数周，吃的基本都是阿莫西林，耳朵的情况慢慢好转。随着女儿长大，她开始显现出轻微的哮喘迹象，同时对一些食物严重过敏。不过总体上来说，哮喘的程度并不严重。吉尼亚成年后，成为一名热心于公益事业的服务者，在南美大陆的一些欠发达地区积极的帮助那些穷困的人们。可以想见，这些地方的公共卫生水平非常的差，外来的工作人员生痢疾之类的病已经司空见惯，吉尼亚也不例外。她多次染病，在当地人那里这被称为“玛雅的诅咒”，其实这是一种由贾地鞭毛虫引起的肠道感染，患病者会感到肠胃剧痛。按照一般的处理方式，医生给吉尼亚开出了甲硝唑加以治疗，她先后共服用了四次这种药物，可是病情却完全没有好转迹象。看来，这不仅仅是鞭毛虫的问题。
结束了南美洲厄瓜多尔的行程，返回美国的吉尼亚又试着服用了一个疗程的甲硝唑，情况似乎却有些恶化。她的肠道疼痛依旧没有缓解，体内出现了贫血迹象。在波士顿法学院有一次她再度出现了腹疼，被拉进急诊室，结果差一点被心急的医生按照阑尾炎动手术。最关心女儿病情的当然莫过于布雷泽，他到处寻找肠胃病方面的专家寻求帮助，并且也根据朋友们的建议对女儿进行尽可能仔细地体检，希望尽快确诊病因。布雷泽曾经怀疑女儿得了乳糜泻，因为女儿各方面的身体表现和乳糜泻症状有些接近，不过血液检查结果显示吉尼亚并没有得这个病。乳糜泻是一种欧美地区相对多发的过敏症，患者主要是对谷物（小麦、黑麦、燕麦等）里的谷蛋白，也就是中国人所说的面筋过敏。而过敏的意思就是免疫系统错误的将一些原本正常的东西当做了病原体而展开凶狠的攻击，结果造成自身机体的伤害。
贾地鞭毛虫
由于在此之后的一段时间内，吉尼亚的病因始终没有被确定，布雷泽父女仍在不断的尝试多种检查项目，也包括重复过去的一些筛查，希望避免任何的疏忽。2009年，吉尼亚进行了内窥镜检查和小肠取样，其中专门化验了乳糜泻，结果仍是正常。吉尼亚的病情还在继续着，前后已经持续了一年多的时间，她开始变得越来越虚弱和憔悴。
此时，布雷泽的一位朋友建议考虑食物过敏的方向，于是布雷泽带着吉尼亚去拜见一位治疗过敏症的大牛也是自己朋友的伯纳德医生。大牛就是大牛，虽然在伯纳德这儿，乳糜泻项目的化验结果仍然显示为正常，但是伯纳德还是肯定的建议，应该按照乳糜泻来考虑病因。为什么呢？这就是大牛丰富经验的强悍之处。他说此类病症的症状其实非常多样化，并不见得一定是教科书或医疗手册上所写的那些内容，而且更重要的一点是，有的时候这种病是检查不出来的，这些就属于非典型患者。其实，我认为还有一个原因让伯纳德做出这个建议，那就是治疗乳糜泻的方案其实非常简单，根本不用打针吃药。这个病不是因为对谷物中的面筋过敏产生的吗？那你只要保证女儿再也不要吃面筋不就行了？这个话说的有点粗糙，准确的说应该是不要再接触谷蛋白就行了，这就叫做无麸质饮食。正因为操作方式很简单，为什么不让吉尼亚不尝试一下呢？反正也没有找到其他更明确的病因。
接下来的几个月，吉尼亚就按照伯纳德的医疗方案，也可以说是饮食方案进行治疗。治病最关键的就是对症，一旦对症，效果立马就会显现。吉尼亚连续几个月再也没有出现任何的疼痛，所有的病症一扫而光，她所患有的正是乳糜泻。
病情虽然明确了，也存在着正确的治疗方法，但略微有些残酷的事实却是，无麸质饮食虽然是治疗乳糜泻的有效方法，不过却是唯一的方法。这意味着，乳糜泻患者终生都不能接触任何含有麸质的食品，甚至牙膏之类的都不行，他们每天摄入的麸质总量上限不超过20-50毫克。在我们正常人听来，这不过就像是听到一种中医忌口清单一般的轻松，但其实其中的不方便和折磨是旁人无法想象的。麸质几乎是无处不在的，许多意想不到的东西里都含有谷蛋白，而任何一次的不注意都能带来身体的疼痛。对于这点，凡是家中有乳糜泻病患的亲人们特别是母亲们一定最有体会，她们最渴望的是能够有一间专门为自己的孩子安心购买食品的商店，让他们起码能够健康成长。在这里我也想呼吁一下，如果有食品加工方面的从业听众或者是志愿者，如果条件允许的话，请用你们的工匠精神来填补这个空白。现在虽然也有一些无麸质的食品，但无论种类的丰度还是食用的品质都远远谈不上精细。填补这个空白也许并不能够使你攫取足以致富的利润，但这却是真正强大的民族必然拥有的人文基因。
我们把话题还说回布雷泽父女。虽然吉尼亚的生活多了许多的不便，她也因为此病经常的用疼痛来试错，比如误吃酱油、误吃薯条的经历都导致过严重的腹泻，每次疼痛后就会给她的长长的食物禁忌清单上增加一项新的内容，不过总体上来说，相比于其他一些无法查明病因而又折磨不止的慢性病来说，这已经算是幸运的了。布雷泽终于稍稍轻松了一点，可是这段时间的经历让他开始思考，女儿究竟为什么会患上乳糜泻，还有轻度的哮喘。此前几期节目我们介绍过布雷泽的系列工作，在这样的知识和工作背景下，他很自然地想到人体体内的微生物失调，特别是某些关键性微生物在抗生素普遍滥用情况下的消失或许正是过敏症频发的原因。乳糜泻的发病率在过去几十年的时间里提升了整整三倍，这和抗生素的过度使用在时间上是重合的。而自己的女儿很可能也是因为从小服用阿莫西林以及后来服用甲硝唑干扰了身体的微生物环境，才变为过敏体制。为了验证这一猜想，布雷泽开始寻求实际检测数据的支持。
卡尔·马瑞德和乔纳森·卢德维格森从瑞典采集到了数千名乳糜泻或疑似乳糜泻患者以及正常人的对照组病历，经过分析，疑似患者群体在此前的几个月中服用抗生素的比例比正常群体高出40%，这个统计结论同样出现在按照性别、年龄或者不同抗生素类别重新细分后的对照组内。有趣的是，依照抗生素类别细分后的对照结果证实吉尼亚所服用的甲硝唑的确更加有可能导致乳糜泻的出现，服用了甲硝唑并且患有乳糜泻的统计概率比正常组高出一倍。
接下来，哥伦比亚大学的本·莱博沃教授主持了一项幽门螺旋杆菌和乳糜泻的关联性研究。这当然是布雷泽最喜欢的一种题目，所以他也作为专家受邀参与到其中。哥伦比亚的研究团队和德克萨斯州的大型国家实验室里的医生合作，获取了13.6万人的内窥镜观测资料和样本。这是一份庞大的数据，而且在这些数据当中包括了十二指肠的炎症反应情况。这点非常重要，因为此项研究中没有前面研究所具备的病例资料，所以研究者无法直接知晓乳糜泻患者都有谁。不过鉴于乳糜泻患者大多会在十二指肠中表现出一些症状，这就为通过十二指肠数据估计乳糜泻患者提供了一条中间路径。它虽然不是绝对精确的，但仍然可行。最后的结果显示，乳糜泻患者群体中携带幽门螺旋杆菌的比例为4.4%，正常群体中携带幽门螺旋杆菌的比例为8.8%。可以看出，由于这些病人大多是美国人，所以普遍的携带幽门螺旋杆菌的比例是很低的，这正好反映出抗生素被普遍使用的一种效果。另一方面，从对照性来说，幽门螺旋杆菌在正常群体中的存在比例是其在乳糜泻患者当中的一倍，而且在这个比例在各州和各年龄段的细分数据组中均得到大体一致的体现，故此具有相应的统计学意义下的显著性，能够说明在体内缺少幽门螺旋杆菌和更高的乳糜泻发病率二者之间确实存在明显的相关性。
以上的研究项目中，布雷泽更多的是作为参与者来加入，他自己本身的科研内容则是在努力寻求幽门螺旋杆菌和哮喘疾病之间的关系。为什么选择哮喘进行研究呢，除了女儿吉尼亚患有轻度哮喘这个原因外，这个病也是最好的能够检验布雷泽理论的一个研究标的。在很早以前，临床医生已经注意到了食管返流疾病和哮喘之间似乎具有某种关联性，当选择一些药物治疗食管返流或降低胃酸时多少也会改善哮喘患者的呼吸情况。这种模糊的关联性是怎么形成的，此前没有人知道。一种最简单的解释是，既然胃酸可以返流到食管中，当然也有机会返流到气管中，从而烧灼损伤气管引起哮喘。这种解释其实非常勉强，因为有一部分哮喘病例的成因和胃没有半毛钱关系，比如花粉过敏。而布雷泽的理论刚好可以明确的解释这个问题，真正引起哮喘的是免疫系统的过于敏感，而幽门螺旋杆菌的缺失恰好让身体缺少了限制免疫系统过度活跃的报警器。
为了系统的研究该问题，2004年，布雷泽和哮喘研究方面的专家琼·瑞普曼医生合作，对318名哮喘患者以及208名健康者组成的对照组进行了血样分析，结果证实携带幽门螺旋杆菌的人患有哮喘的几率低30%；更具指标性的一个结果是，体内携带有幽门螺旋杆菌毒性蛋白cagA基因的人患有哮喘的几率比正常人低了40%。这个研究成果被发表于2005年美国胸腔协会的会议上，但可惜的是并没有引起哮喘专业的共鸣。因为布雷泽的理论在哮喘专家看起来可能过于大胆，而且相关数据的样本实在太小，代表性不足。
怎么才能解决样本太小，代表性不足的问题呢？布雷泽想到了一个数据金矿：第三次国家健康与营养诊断调查计划，简称为NHANES。这是一次大规模的人口健康采样普查活动，共筛选了2万人参与其中，留下了大量的数据和生理样本资料。2006年，布雷泽和一位年轻的流行病研究者陈虞博士合作，从全部的样本中找出了7600多位留存有幽门螺旋杆菌记录和哮喘病史的人。这样一个超过此前琼的研究样本规模15倍的大样本集合被建立起来，代表性应该是足够了。最后的数据分析结果和前面的项目结论几乎完全一致，幽门螺旋杆菌和哮喘之间确实存在负相关，且携带cagA阳性菌株确实造成哮喘发病率偏低了40%。由于NHANES这个数据金矿矿藏非常丰富，布雷泽他们还顺便对其他的几项与免疫相关的过敏疾病进行了数据分析，结果显示除哮喘以外，花粉过敏和皮肤过敏也都和幽门螺旋杆菌呈现出明显的负相关性。
上述这些研究结果让布雷泽能够自信的提出他对于微生物的一种全新观点，并以此来解释前面种种的负相关现象。人类的免疫系统中最重要的有两类细胞：B细胞和T细胞。B细胞能够产生抗体，T细胞则指挥着整个的免疫体系。这支免疫大军面对入侵的微生物时会奋不顾死的形成一支敢死队，然而杀红了眼的士兵如果不加以约束，很快就会成为攻击良民的匪徒。为此，T细胞当中专门分化出了可抑制免疫系统的调节性T细胞，它可以降低免疫反应的力度。除了战斗的细胞外，防守还需要哨兵的存在，整个消化道里都布满了大量的树突状细胞，它们就是随时可以检测报告侵入细菌的侦察兵。在这样一个体系下，胃壁中的幽门螺旋杆菌一旦出现，便会招来大量的激活性T细胞，这就是胃炎产生的原因。然而此时幽门螺旋杆菌的独门本领开始显现威力，它通过树突状预警细胞发出信号，能够召集来众多的调节性T细胞，从而抑制和平息免疫反应。这就是幽门螺旋杆菌在进化中发展出来的独特竞争策略，就是利用你自己的指挥号令来让你的防御部队收兵，可以将其称之为将计就计。有趣的是，人体又巧妙地将将计就计再就计，利用了幽门螺旋杆菌的调控本领来限制自身的过度敏感，保护正常机体的运行。
生命的竞赛中，没有一方的聪明，只有共同的智慧。或许，为了短暂的优势而轻易地打破平衡，并不是一种最明智的选择。
七、战争身高之谜和生物背景辐射
天文物理学中有一项重要的发现就是宇宙微波背景辐射，它指的是高能的能量释放在长久的时间后会持续留下残余温度，形成一种空间的背景，由此证实了宇宙大爆炸理论的合理性。人体进化过程中似乎也有着这么一种类似的背景趋势，这就是体内微生物的逐渐消失。如果能够证实人体微生物的稀少化确实具有趋势性背景的话，那反过来也就能验证人体与微生物共存一体的系统观。
我们此前提到过一个概念叫做“主题优势”，说的是一个科研团队或者一位专家一旦在某个领域掌握到了相对领先于他人的技术或者观念后，就会不断的围绕这个主题展开更多的工作，使优势更加强化，有的时候甚至到了有些过度的程度。马丁·布雷泽其实就是这样一个人。自从他在科研生涯中萌生出了人体微生物的系统观之后，便开始越来越习惯于从这个角度思考问题，几乎到了痴迷的地步。就连糖尿病、乳腺癌、乳糜泻、过敏症甚至自闭症，这些看起来毫不相关而又越来越高发的现代疾病，布雷泽都主张从人体微生物系统失衡的角度去建立新的理解并展开相应的研究，其中也取得了一定成果。布雷泽并不是想要去推翻目前医学界对这些重大疾病形成机理的已有认知，他完全赞同现有的结论，只是他想通过多维度的比较，补充性的说明在所有这些疾病的背后似乎有着一种共同的发展趋势的影响，就像宇宙微波背景辐射一样。这种趋势虽然隐蔽，但却很明确。布雷泽实际在思想上超过了那种仅仅关注特定疾病的具体因果规律的科研习惯，而是有了某种医疗哲学的味道。不过有一点很关键，那就是在从猜想到实证的具体检验手段上，他仍然秉持着最严谨的科学标准，不去夸大和附会实验结果，正因如此才赋予他的哲学式微生物系统观更大的说服力。所以在下面的讲述中，也请大家注意所介绍内容的不同实证力和可能存在的质疑，而不要当做一种确定的结论，在后面就不一一提示了。
布雷泽能够提出微生物的新理念，是基于二十世纪后半叶在公共卫生领域出现的两大明显趋势，一是抗生素的过度使用极大的改变了人体与微生物的共存关系，二是人类所面对的主要疾病和自身身体特征正在发生显著变化。在布雷泽看来，这两种趋势可以简化为两点，前者是说微生物变了，后者是说人变了。这两变之间究竟有没有更紧密的相互关联性，这就成了布雷泽下一步要研究的主要问题，而他选择的目标是人类最基本的体貌特征：身高和体重。
人的身高在最近一个世纪中明显变高了，这是在不同地区不同种族间几乎共同显示出的一个客观事实。不论是西方国家还是东方民族都是如此。对于这一现象，所有的人都能肯定的说出其中的原因：吃的更好了嘛！营养更丰富，能量更充足，身体自然长高，对于这点应该不存在什么需要怀疑的地方。但问题是，人类的长高是不是仅仅由于能量供应的加大这一单项因素引起的呢，还是有着其他的共有成因呢？
对此，布雷泽他们提出了一个非常有趣的战争身高反常之谜。通常来说，在几百年前的历史上，很人有人会留下自己的身高记录，即使有那也是零星的，所以要研究历史上的人类身高变化趋势是缺少客观数据的。有人可能会说，尸体的骨骼不是能够测量出身高吗？的确，对于很遥远的古代来说，这的确是一种提供身高数据的主要来源。但是这是没办法的办法，此类数据仍然是稀少的，相互之间的时间间隔跨度很大，只能表现粗糙的趋势，无法精细的反映小时间尺度上的身高变化，所以不够理想。到了2000年的时候，布雷泽在纽约大学医学院的一个学生艾伯蒂娜·彼尔德（AlbertineBeard）突发灵感，想到了一种可能的数据来源，有一个地方也许会系统性的保存大批的身高数据，这就是军队的征兵记录。经过搜集，她找到了大量的一两个世纪之前的士兵们的身高测量结果，包括独立战争和南北战争时期的都有。按照大家一般的猜想，也包括彼尔德自己在内，都预计人类的身高在这两百年的工业化进程时期，应该是单调增长的，也许增长速度会有所波动，但是增长的持续性应该是保持的。结果却大出所料，历史数据表明人类的身高并不是单调增加的，而是出现过多次变矮又变高的反复，最典型的一个证明就是美国独立战争时期的士兵明显高于南北战争时期的士兵。这就是战争身高之谜。如果人类身高的增加就是由食物的充足所驱使的，那么南北战争时期相对于独立战争时期社会的发展总体水平肯定要高得多，士兵们的饮食也一定更加富含能量，那身高怎么会变矮呢？
布雷泽因为致力于研究幽门螺旋杆菌，所以他很早就注意到幽门螺旋杆菌的地理分布和身高相对较矮的人群分布大体上是吻合的。不过如果仅仅凭借一张地理分布图就得出“幽门螺旋杆菌能使人变矮”这样的结轮显然是荒唐的，所有的人都能想到一种更合理的解释。幽门螺旋杆菌和较低的身高这二者之间之所以体现出相关性，那是因为它们都是另外一种真正的原因所引起的后果，而不是它们之间存在因果关系。这种共同的原因就是贫穷。由于贫穷，所以公共卫生条件差，导致病菌携带者增多；由于贫穷，所以营养不良，导致身材矮小。这听起来很合理，这种解释就排除了幽门螺旋杆菌和矮小身高之间存在因果影响的必要性。既然没有建立因果的必要，而且这二个要素又无法让人想到有什么可能关联的地方，人们自然就会认为它们没有依赖关系。但是布雷泽却没有简单的接受这种观点。他在研究中发现幽门螺旋杆菌可以刺激胃部分泌的两种激素：食欲刺激激素与瘦蛋白，它们都在能量的储存和代谢过程中扮演着重要角色，所以从机理上来说猜测幽门螺旋杆菌影响发育进程和身高是具有合理性的。
当然猜想还有待进一步的实验证据加以证实，不过假如这个猜想成立的话，那就可以解释上述的身高之谜。独立战争时期，北美殖民地还很不发达，人们大多生活在独立的庄园或田间，病菌相互传染交叉的机会较少，所以携带幽门螺旋杆菌的人群规模较小，士兵们因此身材偏高；到了80年后的南北战争时期，工业化进程已经大大深入，大量的人口聚集在一起生活而此时的公共卫生水平却没有那么高，因此许多人因交叉传染而携带有幽门螺旋杆菌等微生物，因此身材变矮；再往后，进入到二十世纪后半期，大量的抗生素开始普遍使用，微生物群落逐渐变得凋零，于是人们的身高再次增长起来。这就是最近几十年中，全世界范围内人口普遍身高增长的一种内在机制。
可以看到，在这个猜想中，抗生素扮演了极其关键的作用。正是这些药物能够杀灭细菌，影响体内微生物系统平衡，从而改变人体的基本生理特征。所以要先验证布雷泽的假说是否合理，有一个简单的办法，只需要利用抗生素构建一种对照试验就可以了。布雷泽正是这样做的，只不过由于身高的变化相对较小，不易测量，所以他把身高换成了另一种相近性质的指标：体重。因为体重也和身高一样，在最近的百年当中呈现出了明显的增长趋势，胖子越来越多了。布雷泽决定设计一种实验，来验证除了更多的能量供应这个因素之外，使用抗生素是否会导致小鼠们的体重增加。
2007年，布雷泽团队在实验室中开始了一项模拟测试。他们仿照现代养殖业施用抗生素药物的方式为小鼠添加抗生素。养殖业使用的抗生素剂量要低于临床医疗中所使用的剂量，这被称为亚临床剂量。在第一批实验中，他们在总共四个服药组的小鼠饮用水中分别添加了亚临床剂量的四种不同抗生素，而另一个对照组的小鼠饮用水则不做任何添加。大家本希望看到，在一段时间后，服药组的小鼠体重会明显重于对照组？很令人失望的是，两组小鼠的体重根本没有出现明显差异。对此大伙都有点泄气，此时却有一位代谢研究方面的专家给出了一个宝贵建议：用X射线骨密度测试仪进行检测，也就是DEXA测试（Dual-EnergyX-ray Absorptiometry）。这种测试本来是检查骨密度的，但是在实验中它也经常性的被用来检查身体中的脂肪和肌肉的组成比例。这位专家的意见是，即使两个对照组的小鼠没有在体重上表现出差异，但是如果它们的脂肪比例发生了显著改变，这同样有着极大的意义，因为这可以表明生物的代谢系统受到了显著的影响。这真的是个极佳的建议！经过DEXA测试，给出的报告果不其然的显示服用抗生素的四个小组的小鼠和对照组的小鼠相比较体内脂肪含量上升了15%，如此大的差异比例绝不可能是一种随机波动。这足以证实，抗生素确实影响到了老鼠的身体发育。
然而这第一轮的实验到此只是说明了抗生素对于代谢的影响确实存在，却不能说明这种影响是药物本身的作用结果，还是抗生素杀掉了部分微生物以后造成系统失衡的结果。为此实验人员对服药组的小鼠进行了解剖，取出其结肠内的微生物样本进行DNA分析。在几乎所有的细菌基因中都包含一个叫做16sRNA的基因，不过每种细菌在该基因的具体排序却是因菌而异，各不相同的，不通的细菌会有不同的序列。因此16sRNA就如同是细菌的身份证，可以帮助研究者准确识别出它是哪种细菌。结肠中的样本包含了老鼠体内各种各样寄存的微生物，如同一个细菌原住民大家族。通过鉴定标本里出现过的16sRNA的基因类型可以确定这个大家族中有哪些细菌成员，而进一步的通过统计出各种16sRNA的丰度，就可以大致了解到这个大家族中各种细菌所占有的人口比例。这些数据组成了一份生物体内细菌原住民的“菌口”普查报考。如果抗生素真的对老鼠体内的微生物社区施加了影响，那么这个原住民报告一定会发生重大的改变。DNA分析结果证实了这点。服用抗生素后，虽然细菌的种类总量没有发生明显改变，但是各种细菌的人口比例出现了巨大的变动。换句话说，亚临床剂量的抗生素虽然没有改变体内微生物系统的多样性，却改变了这个系统的组成，而这直接带来的一个后果就是微生物系统所能发挥出的功能有了明显变化。
以大肠中的短链脂肪酸为例，这种物质本来是存在于大肠内的一种重要的消化辅助产品，来到大肠的食物残渣基本已经不能被生物体自身消化了，但是却可以在微生物分泌出的短链脂肪酸的作用下被分解和吸收。这一消化过程提供的能量占到了生物获取总能量的5%到15%，可见是一个重要的消化环节。然而四个服药组的小鼠在吃掉抗生素后，与对照组相比，体内的短链脂肪酸浓度明显增加，这将帮助它们获取更多的能量。此外，对肝脏的解剖分析结果显示，服用抗生素组别的老鼠其肝脏的基因表达功能和正常组的老鼠相比出现了一定差异，脂肪合成基因和脂肪储存基因的表达能力都出现了一定程度的上调，其结果就是服药组的小鼠变得更易于堆积脂肪，自然也就更加肥胖，这个机制是微生物失衡导致肥胖的综合作用当中最重要的内容。
第一轮实验的分析结果说明，抗生素确实改变了小鼠体内的微生物种群，而这种改变也确实带来了代谢功能的变化，会导致小鼠的脂肪增加。但是严格的说，这只是确认了微生物的致肥胖能力，却没有排除抗生素本身可能的作用。布雷泽主张的是微生物系统的失衡可能引起肥胖而不是抗生素化学品，所以必须设计一种方式来完全排除抗生素的影响。怎么排除呢？就是不用抗生素呀！实验中最初使用抗生素的目的是为了干扰细菌群落，那现在既然已经有了这些群落，只要把这些细菌成分移植到别的没有服用过抗生素的老鼠身上，岂不是排除了抗生素影响而仅仅是保存了微生物群落的影响吗？然后继续对照试验不就一切明了了吗？
基于这个想法，布雷泽他们购买了15只完全无菌的小鼠准备进行第二轮实验。首先按照第一轮实验的办法选择了6只小鼠，3只饲喂抗生素，3只正常喂养。然后把15只无菌老鼠分成两组，一组7只，一组8只。8只那组的老鼠将被植入服用了抗生素的3只小鼠的细菌群落，而另外7只作为对照组，将被植入正常喂养的3只小鼠的体内菌群。怎么完成体内细菌的移植呢？非常简单，就是让小老鼠吃屎。这可不是虐待老鼠，因为小鼠们天生就有食粪癖，一旦它们吃了其他小鼠的粪便，那么粪便中含有的微生物菌群自然就会进入它们的体内。由于这些老鼠开始体内都是完全无菌的，所以它们后来身体中滋生出的细菌只能来源于其所吃的粪便。接下来的几周，重复第一轮实验的剩余步骤，进行DEXA测试和基因分析，结果不出所料，接种了抗生素干扰后的菌群的老鼠比接种了自然菌群的老鼠体重增加了10%，脂肪含量增加了40%。这足以说明，带来小鼠体重改变的不是抗生素，而是体内的微生物系统。
接下里还有一个问题是比例问题。众所周知高热量饮食是一定会引起肥胖的，抗生素看来也有导致肥胖的影响性。那么这二者叠加在一起，它们各自导致肥胖的力度是否是可以比拟的呢？假如高热量饮食的影响力远远大于抗生素，那就不能得出布雷泽的结论“现代人类大量出现肥胖部分是微生物系统失衡的结果”，因为微生物系统失衡的影响性是可以忽略的。
劳瑞针对这个问题进行了第三轮实验，她将抗生素和高脂肪饮食分别作为外界要素施加到小鼠身上，建立了三个对照组，分别是正常喂养小组、仅用高热量饮食喂养小组和同时进行高热量饮食喂养与抗生素饲喂的小组。实验的结果证实，高热量饮食喂养小组的老鼠比正常喂养小组的更加肥胖，而同时进行了抗生素饲喂的小鼠又比仅仅摄入高热量饮食的小鼠更加肥胖，且肥胖的程度非常明显，雄性老鼠体内脂肪含量高出25%，雌性老鼠体内脂肪含量更是高出100%。可见，微生物系统被干扰所带来的增肥效果不仅是不能忽略的，甚至是至关重要的一部分。它和高热量饮食构成了1+1>2的增肥效果，高热量饮食提供了过剩的能量来源，而微生物系统的改变又提供了转换这些能量成为脂肪的途径，故此二者结合在一起才是问题的真正原因。
最后，布雷泽团队还进行了第四轮实验，主要研究微生物系统的作用时效问题，结果得出了一个更加令人担忧的结论。抗生素的使用所产生的种种作用主要集中在生命的早期，越早使用抗生素其增肥增高效果越显著。而且这一过程是不可逆的，即使后来停止使用抗生素，体内的菌群也无法得到复原。婴幼儿时频繁使用抗生素，将很可能让孩子在成长后变得更重更高。如果有些父母还为此暗自高兴的话，觉得高大沉重一些更好，那就请牢记另一点，微生物系统的改变同时也将不可避免的升高孩子在未来罹患现代疾病的风险。
我们并不知道，布雷泽设计的这一系列实验是否还存在一些考虑不周之处，但是看起来生物进化中的背景规律似乎真的存在，它不是来自于时间起点的大爆炸，而是来自于抗生素使用的大泛滥。
八、禁区之圆和发现之眼
上一期节目，我们讲到了随着人类科学技术的进步，在整个文明现代化的周期内，尤其是最近几十年间，所有的生物体内似乎都在发生着一种趋势性的变革，那就是千万年来由进化塑造形成的体内微生物系统正在发生紊乱。我们把这种背景趋势比喻为生物界的微波背景辐射，它同样起始于大爆炸，但是是一种无声无息的大爆炸。要解释这个论述，需要从一段故事说起。
在很久远很久远的年代里，人世间的生存物质非常稀缺。江湖上出现了众多的武林好手。他们相互比拼厮杀，不惜以命相搏，夺取宝贵的发展资源。在这场旷日持久的明争暗斗之中，每个人都不得不思索立身之计。有些人剑走偏锋，发明独门武器；有些合纵连横，共同结盟御敌；还有些人所幸委身豪门，以附庸换取平安。总之，强者使力，弱者使智，各显其能。为了生存，所有的人都必须持续不断的精研武艺，切磋技巧，提高战力，以求自保。这就搞得一时间门派林立，师徒丛生，人们相互之间的师承关系变得异常混乱。有些人是互相传艺，互为师徒；有些人呢，是徒弟一大堆师父也一大堆，难以尽数其来源；还有的人本身是徒弟，但按照其他师门的家谱来算，反倒又成了自己老师的师爷。反正在这个大动荡的时代，很难说清楚谁是谁。不过这种交叉混乱却带来一个好处，那就是各种格斗技能和武术门派像爆炸一样的成长增多，我们不妨把它称为江湖大爆炸。
江湖大爆炸的时代，每个门派都得有自己独特的生存策略，其中就有一种由很古老时期的一些师兄弟们共同修炼出来的巨人化技能。会这种技能的人能够把自己的身高变得异常高大，甚至超过其他普通人身材的10倍以上，形成了独特的巨人界。而这些开创了巨人界的古老祖师们，后来又在巨人技能的基础上各自发展分化出个性化的本领，并分别开门创派，形成了巨人界错综复杂的门派体系。在这里面，有个小小的分支叫做青梅派，因为其门人爱穿绿色的打扮而得名。和巨人界的其他远亲分支一样，该门派的所有弟子全都身材高大，但是因为本派的独特修炼习惯，在漫长的时间中他们的体型已经完全发生了改变，几乎成为异形。远远看上去他们每个人的外形更像是一朵扫帚一样的花朵，而每个花瓣都如同一个个小水瓶，这或许能说明他们的祖师是水瓶座的。
因为没有族谱，已经无法追溯到青梅派的过去，去了解他们究竟是怎么一步步把外形修炼成如今的样子的，但是青梅派却有着一种独特的生存技能。通常的人或许以为，巨人界的巨人们相对于矮人界的对手，一定占有明显的竞争优势。其实不然，矮人界的武林同样是分门别派，各有擅场。那些普通的身材矮小的武士们各个身轻如燕，灵活自如，特别是他们的数量众多，因此在资源的整体竞争中完全不落下风，巨人界的战士不得不想出各自的应对之策。青梅派也是这样，他们的弟子不管走到哪里，总是会发现自己正被矮人界的一大群对手所包围。为了有效的遏制对手对资源的争夺，他们必须认真的观察矮人，并思考应对之策。
在江湖中，不论是矮人界还是巨人界的武士，绝大部分都有一个共同的特点，那就是身穿一种特殊的锁链铠甲，这种甲胄编织的坚固致密。为什么武士们都要有这么一套盔甲呢？难道是为了躲避敌手的刀枪吗？不，这套盔甲其实不是用来防御外人的，而是用来保护自己的。原来，大部分武士天生都会一种气功，叫做吸星大法。这是一种深厚的内力，这种内力可以随时随地把外界的物质和能量吸收进身体当中。这看似是一种好事儿，但是凡事都有个度。如果吸取的能量和物质太多了，身体就会承受不住，以至于浑身爆裂而死。武士们在活动时，内力必然处于激发状态，吸星大法会不自觉的发挥作用。为了防止外界的能量物质被过多的吸入体内，祖师爷们就传下了保护性的盔甲。它可以在需要时才允许能量物质的进入，而在平时则保持对外界的隔离。有了这套盔甲的防护，武士们才能生存下来。
巨人武士和矮人战士都有防护铠甲，但是他们各自的制作方法却是不同的。矮人们的锁链铠甲的制造工艺已经传了不知道多少代了，所以无论是产品性能还是原材料看起来都是完美的。锁链铠甲是由经线链条和纬线链条编织而成的网格状外套。其中的经线结构是整个锁子铠的主线条，它由两种材质交替构成。在经线链条上面从上至下串联好了一片片的铠甲鳞片，每个鳞片的左右两端都向外水平伸出一条很短的连接用链条，也就是纬线锁链。这些纬线锁链和相邻的其他经线上的鳞片所伸出的纬线锁链搭在一起，经过粘合处理就购成了整个铠甲的纬线。至此，一件完整的锁子铠便制成了。整个制作过程中有一项关键的工艺，就是相邻鳞片连接链条的粘合。在这个环节中，需要用到一种特殊的夹子。在这个夹子的捏合之下，纬线链条才能最后连接定型。
就是这个纬线夹子的存在让青梅派找到了下手攻击矮人的机会，他们发明了一种特殊的暗器。这种暗器其实很简单，就类似于一个特制的铁疙瘩。由于矮人铠甲的夹子头部具有强烈的磁性，铁疙瘩被扔出以后，马上就会被吸引到夹子的开合机构正中间。暗器的尺寸是经过仔细设计的，铁疙瘩刚好能够卡进夹子开口处，这会让夹子无法正常工作。如此一来，矮人铠甲的连接链条就没法捏合在一起，甲胄出现了破损。而矮人武士穿上破损的铠甲就等同于自杀，吸星大法一旦启动，外界吸引而来的大量物质就会瞬间撑破他们的身体，立时使其毙命。
可不要小看这个小小的铁疙瘩暗器，它解决了一个大难题。此前，所有的巨人战士在琢磨对付矮人的办法时都面临着一个两难的困局。矮人和巨人的身体结构虽然有很大不同，但是也有众多的相似之处。任何一种攻击技能如果不能区分敌我特征的话，很可能在杀死敌人的时候也损伤了自己。青梅派的铁疙瘩暗器就完全不存在这个问题，巨人界武士身上的铠甲和矮人铠甲根本不相同，从材料到工艺都有着本质区别。巨人压根用不着矮人铠甲的捏合夹子，自然铁疙瘩对他们自身的铠甲不存在任何影响，可以尽情使用来杀死更多的矮人。青梅派经过多年潜心摸索创造出来的独门暗器铁疙瘩成了对付矮人竞争的利器。从此，在青梅派居住的地点，方园数公里半径的范围内绝不会有任何矮人武士敢于闯入，这等于画出了一个圆形的矮人生命禁区。
山中无甲子，寒尽不知年。就这样，这个禁区之圆被青梅派在漫长的岁月中画下了一次又一次，巨人和矮人永远遵守着这种游戏规则，但是他们可能从未意识到这样一个圆形区域的存在，因为从没有人有机会能从更高的视角来观察这个禁区之圆。不过有一天，这种情况终于被改变了。就让我们像无数的电影中所展现的从地面到上帝视角的焦距拉伸特效一样，想象把视点从青梅派的某一个地面据点向上提升，穿过云层，穿过天空，穿过太空，一直抬升到无比遥远的一个巨型光学观察设备那里。
这个设备的外形如同一枚杏核，有着温润的视网膜和水晶体，还有着漂亮的虹膜和黑漆漆的瞳孔，它是一只眼睛，一只正在注视着地面所发生的一切的眼睛。听到这里，你一定会猜测这只巨型的眼睛应该属于神，因为只有神才能拥有如此庞大的跨越星系的身躯。这个猜测错了。这只眼睛真的属于一个人，一个活生生的人，他的名字叫做亚历山大·弗莱明，而他历史上首次从上帝视角观察到青梅派禁区之圆的时刻定格在1928年9月3日。当时弗莱明的手上正拿着一只皮氏培养皿，其基板上有一块绿色的霉菌和一层金黄色的葡萄球菌，在这块菌斑的周围清晰的显现出了一个圆，这就是青梅派的杰作。
弗莱明当然没有星系般的巨大躯体，整个故事的尺度不是需要放大，而是需要缩小。我们此前所说的江湖其实就是微生物世界，江湖大爆炸说的是生命起源的最早期各种微生物相互之间进化关系的混乱。这种秩序的混乱程度严重到了直至今日，科学家们用最先进的基因分析技术，仍然无法建立起准确的有统一共识的进化树，各种假说还在层出不穷。不过，作为这些古老微生物体系中的较大的两个域，真菌和细菌之间的博弈才是本期节目要说的重点。
故事中的巨人代表真菌，矮人代表细菌，青梅派自然说的是真菌当中的青霉菌，铠甲代表着微生物的细胞壁。所有的情节都是在类比青霉菌杀死细菌的具体原理。现在整个的故事可以用生物科学的语言重新描述如下。
细菌和真菌都具有细胞壁，但是它们的细胞壁构成完全不同。对于很大一部分细菌来说，其细胞壁的是由经纬链条编织而成的。经线链条是两种交替出现的多糖链，纬线链条是多糖链上的分子伸出的肽链相互衔接而构成。肽链的连接需要一种特殊的转肽酶的辅助，它就是我们比喻中的夹子。当转肽酶把细胞壁纬线的肽链衔接好以后，细菌的细胞壁就变成了一层致密无比的外套，连水分子也不能通过，这样才可以保证细菌的细胞内拥有高浓度的溶液而又不会吸收外界过多的水分。
青梅菌恰好能够释放出一种化学物质，这就是大名鼎鼎的青霉素。青霉素的分子结构中有一个子结构叫做β内酰胺环，这个子结构和作为夹子的转肽酶有着天生的亲和性，一旦相遇就会嵌入到转肽酶的结构中导致转肽酶无法正常工作。如此一来，细菌细胞壁上的纬线肽链不能连接，就成了断裂的，而细胞壁也就成了破损的。这种情况下，水分可以自由出入，细菌会因为吸入太多水分暴裂而死。与此同时，真菌作为真核生物的一种，其细胞壁完全不同于原核生物的细菌，所以青霉素不会对真菌产生不良影响。顺便说一下，人也是真核生物，所以青霉素一般也不会对人体有不利影响。
这点至关重要！人们自从认识到许多疾病是由体内的微生物引起的，便一直想方设法寻找合适的药物安全的杀死体内的细菌。杀死细菌是容易的，许多烈性的化学品都能很轻松的做到；难点在于安全，要能够在杀灭细菌的同时保证人体自身细胞不受侵害，这就困难了！因为人体同样是由众多的细胞构成，大量的药物是不能区分细菌细胞和人体细胞的。幸运的是，青霉素恰好满足这个要求，其灭菌的机理就是利用真核生命和原核生命在细胞壁上的本质区别而进行攻击的。不过，话又说回来，在人们尚不具备任何抗生素知识的20世纪20年代，挑选杀菌药物的尝试真的如同大海捞针，是非常盲目的。在海量般的候选微生物中，谁能偏偏想到去挑选青霉菌进行试验呢？况且也不是所有的青霉菌都能产生青霉素。
发现青霉菌的过程其实是一连串巧合下的意外，意外画下了一个毫不起眼的生命禁区之圆，幸运又驱使着弗莱明投出了不经意的匆匆一眼，然而他的细心没有辜负人类命运的全部期盼，最终他把暗淡的生命禁区之圆变成了辉煌的生命之圆。
有的时候传奇就是一个圆，或许还有那一眼。
九、野败一号和特异青霉
1970年秋季，湖南安江农校的的教师袁隆平带着两位青年助手李必湖和尹华奇来到海南岛南红农场进行野生稻种的探查，袁隆平后来有事先行北上赴京。11月23日上午，农场当地的技术员冯克珊经过一个铁路涵洞旁发现了一处水塘，塘边有一小片奇特的野草正在抽穗杨花。冯克珊觉得这些野草的性状很像此前袁隆平讲课时提到过的野生稻，于是他赶紧叫来了李必湖。李必湖一看便确认这是野生稻，更加幸运的是，他很快就在这一小片稻丛中找到了自己梦寐以求的东西：几个雄花干瘪的稻穗。水稻本是雌雄同花的，为了实现杂交，必须要求雄蕊不能发育。这是三系法水稻杂交的前提，要想种出杂交稻，必须先找到天然的雄花不育的水稻品种。这种搜寻任务的困难度不言而喻，简直就是在茫茫天地间拼人品，撞大运。可万万没想到雄性不育株居然真的出现了，这就是后来大名鼎鼎的“野败一号”，也是今天中国绝大部分杂交水稻的共同祖先。偶然出现的野生种子改变历史发展的轨迹这并不是第一例，在青霉素的发现过程中，同样也是两颗野生的青霉菌菌株扮演了关键性的角色。本期先来说说这第一颗神秘的菌株。
时间回到1928年的伦敦，这一年夏天，伦敦的天气分外炎热，雾霾情况时有发生，圣玛丽医院的莱特研究中心决定给职工放暑假。此时的中心是在莱特教授的带领下开展工作，在他手下有一位得力助手叫做亚历山大·弗莱明。这是一个看起来有些木讷，总是专注于工作的苏格兰人，所以他被同事们戏称为“苏格兰古董”。这个老古董确实跟随莱特教授很久了。1907年的时候，玛丽医院的莱特教授成立了一个独立于医院的研究中心，专门研究免疫技术，这是实际上的英国第一家私人临床医学研究机构。弗莱明就是莱特中心成立后招聘的首批员工，堪称元老。当时的整个医学界已经基本认识到众多疾病的成因都来自于微生物和病菌，但是对于如何对付这些细菌却有着三种截然不同的医学理念。第一种是所谓魔药派。近代以前的人类从来没有搞清楚过什么是疾病。到了20世纪，医学研究逐渐揭示出所谓微生物致病的本质机理就是一种化学反应。偏赶上那个时候化工技术正处在飞速发展的年代，很多人因此相信在不断新合成出的众多化合物中，一定能找到一些改变病理化学过程的合成品，从而治疗疾病。这种化学新品就被称为魔药。魔药派的代表人物是德国的埃尔利希，他合成的坤凡钠明在治疗梅毒方面效果惊人，一下子把人们对魔药的信念推向了高峰。但可惜的是，在他取得成就高峰之后的二十多年间，其他疾病的相关魔药研究再也没有出现过大的进展，这个发展方向渐渐失宠。
第二种对付病菌的思路是传统的免疫派，这其中的典型代表就是弗莱明的直接领导，英国的莱特教授。他坚定地认为开发所谓魔药或者视图寻找其他能对抗微生物的药品的努力都是徒劳的。原因很简单，就算能找到个别细菌的杀灭方法，还有大量的其他病菌是无法处理的，真正具备通用性的治疗手段还得是免疫方法。可是事情真的像莱特认为的一样简单吗？在一战期间和更早的布尔战争期间，莱特教授开发的伤寒疫苗都曾被军队采纳，可以在自愿的前提下由士兵选择使用。然而实际上，成箱的莱特疫苗运到前线后，直接被基层军官扔进了垃圾堆。为什么会出现这种情况？因为伤害疫苗注射过后，有好多天的接种不适期，士兵们的行动能力低下，严重影响作战效率。其实即使不是战争时期，要想通过普遍性的疫苗注射来防治疾病，在那个时代看起来可行度也并不高。所以弗莱明接受了第三种思路，这也是当时不太被重视的生物性抗菌方法。弗莱明也参加了一战，在战争中他在一线救治伤员，亲眼看到大量士兵因为感染而死亡。他很快意识到化学类的抗感染药物有不少的严重缺陷，其中最本质的一点是，化学药品往往会在杀菌的同时也大量杀死免疫系统的白血球，使得病情恶化的速度反而更快。弗莱明相信一定能找到一种对人体无害却又能杀死微生物的药品，它应该最有可能出自生命的世界，而不是化学的世界。
1921年11月，回到玛丽医院的弗莱明得了感冒，在做实验的时候，他不小心把一滴清水鼻涕滴落到培养皿当中。结果培养皿中大量的无害细菌突然变得清澈透明起来，好像被什么溶解掉一样。弗莱明立刻在显微镜下观察这个过程，清楚地看到细菌在鼻涕作用下先是膨胀、透明，之后消失溶解。他猜测这可能是一种能够溶解细菌的酶的作用，就这样弗莱明在意外中发现了溶菌酶。溶菌酶是广泛存在于人类的鼻涕、唾液、眼泪当中的一种天然抗菌物质，但是它只能溶解无害细菌，对于致病菌却无能为力。然而这个重大发现还是给了弗莱明极大的信心，他更加坚信对人体无害的抗菌物一定存在。此后的数年间，弗莱明一直围绕溶菌酶展开工作，先后发表了5篇论文，但是一直没有大的进展，直到1928年那个炎热暑假的到来。弗莱明在这段期间养成了反复的长时间的观察细菌细微变化的工作习惯。如果是别人，对这种繁琐枯燥的工作早就不厌其烦了，弗莱明不仅甘之如饴，而且还为之增加了不少情调。比如他会找来各种颜色的细菌，用培养皿做画板，让细菌生长成英国国旗等有趣的图案。他还总是把培养细菌的平板保留很长时间不去清洗，而别的同事都是很及时的在做完实验后立刻清理实验器具以便下次使用。同事埃里森后来回忆说：“弗莱明以前总拿我的洁癖说事儿，因为我每天都要收拾和清洁培养器皿，而他总是把细菌培养平板攒起来，不舍得扔掉，每天都拿出来看看有什么不同寻常的变化出现。有时候细菌能存活好几周，直到四五十个平板都摞满了为止。现在想想，如果他真的像我一样做，也许就无法完成这两项伟大的发现。”看到了吗？同样是拖延症，人家弗莱明就能拖延出诺贝尔奖。
1928年的暑假来临了，弗莱明决定去法国度假。他照旧在自己的实验台上堆满了四五十个培养着葡萄球菌的平板。看起来，他打算让细菌们也度过一个悠长的假期。9月3号，结束了休假的弗莱明返回办公室，准备动手清洗实验台的旧板。按照习惯他要先看看板上的细菌有没有什么异常情况。此时，一位同事刚好经过身边，弗莱明想展示给他看看假期前的细菌，于是顺手抄起了摞在最上面的一个皮氏培养皿。神奇的是，这最上方的一个刚好就是后来那个影响人类医学进程的培养皿。在这个圆形的小世界中，金黄色的葡萄球菌已经密密麻麻长满了所有的角落，只是在中间有一小块丝绒状的蓝绿色菌斑，弗莱明认得这是一种真菌，它也是可以在培养皿中生存的。这一切看起来都很平凡，但不不凡的是，菌斑的周围出现了一圈环形的透明区域，葡萄球菌似乎在菌斑的临近处被溶解了。这正是上期节目所讲的青梅派所画下的最不平常的一个圆。这种异常如果不是特别讲述出来的话，真的是毫不起眼。但是由于几年前弗莱明发现过溶解酶，所以他一看到这种现象就立即被吸引住了。弗莱明后来评论说：“如果不是具有溶菌酶的发现经验和对自然存在的抗菌物质的兴趣，我可能会像其他研究人员一样把这个培养皿直接扔掉。”机遇总是偏爱有准备的人。事情讲述到这里，整个发现故事的拼图还没有完整，最神秘的一个谜团还没有解开，那就是培养皿中的青霉菌野种到底是从哪里来的？1928年的伦敦和今天的北京很像，经常出现雾霾天气，而且同样的，人们对此有很多段子与评价，有些说法让今天的人听起来简直匪夷所思。比如到19世纪末，还有伦敦人坚定地认为烟气是有益无害的，它可以防止肉类的腐败，碳和酸能起到消毒作用。还有人认为烟雾就是伦敦最特色的文化和象征，比如莫奈就说过“没有了雾，伦敦就不是一座美丽的城市！”这些段子里有一个流传很广的说法是，伦敦的烟雾催生出了霉菌，密集的霉菌形成了霉雾，正是霉雾通过弗莱明工作室打开的窗户进入到室内，又恰好有一颗孢子坠入到细菌的培养皿当中。对这种传说，弗莱明的同事黑尔已经进行了严密的反驳。首先，弗莱明办公室的窗户由于隔着宽大的办公桌很难轻松的打开。其次，如果打开窗户，外面的噪声会传进来，桌上的器具很有可能掉下去，喜好安静的弗莱明一定不喜欢。还有最重要的一点是，污染是培养细菌的最大隐患，弗莱明既然喜欢长时间的观察繁殖细菌，就绝不会打开窗户引来可能的污染。
实际上，弗莱明培养皿中青霉菌的真正来源是楼下的真菌实验室，这是一株十分罕见的特异青霉菌，取自某个哮喘病人的家中，真菌实验室正在对其进行培养。这些霉菌菌株里面的某一个孢子在一个刚刚好的时机悄悄飘到了楼上，如果它稍早一点到来，弗莱明还没有放置好培养液；如果它稍晚一点到来，滋生起来的葡萄球菌就会阻止青霉菌孢子的繁殖。总之，在一个巧合的时间，一种鲜见的野生青霉菌落进了弗莱明的培养皿，而这个培养皿又在弗莱明离开前被刚刚好的放在了所有平板的最上面。巧合到此还没有结束，还记得实验室放假的原因吗？对！炎热！1928年的气象记录显示，那一年伦敦夏天的热浪令人难以忍受。这本会阻止青霉菌孢子的生长，但是当9月3号那天到来时，当弗莱明即将打开培养皿时，天气却突然变得凉爽了。难怪弗莱明的传记作者格温·麦克法兰会这样来描述青霉素的发现过程，这就像从一个装满了赛马参与者姓名的帽子里连续七次抽中获胜者一样，是一系列不可能事件的组合发生。
许多的传记故事到这里关于弗莱明的部分就该结束了，结论是弗莱明成功发现了青霉素。其实这是不完整的，后面的结局才更有意义。在如此小的概率下，如果不是弗莱明的坚持和细心，青霉素是绝不会被注意到的。这是他的幸运，也是人类的幸运。然而，如果只有弗莱明的话，青霉素的真正价值也是肯定不会被发现的。因为到了后来弗莱明自己都放弃了把青霉素作为抗菌药物的念头。这是为什么呢？弗莱明本身是个微生物学家，但他的化学能力很差。当他获得青霉菌溶液后，发现这些青霉菌的提取物非常不稳定，几个星期后就会分解改变，失去抗菌能力。他不太懂得如何提纯和纯化这些溶液，也就无法提炼其中的有效成分。此外他还有一个很关键的应用疏漏。他只是把这些溶液添加到人的血液中进行了测试，发现没有什么活性，因而很泄气，却没有想到把青霉素用到梅毒菌或者链球菌的感染者身上。如果他这么做了，一定会大受鼓舞，并且取得积极进展。不过历史不容假设，发现青霉素的弗莱明最后对青霉素给出的结论是：在临床上没有太大价值，仅仅可以起到分离微生物的作用。一般人如果到了这份上，肯定会因为失望而完全放弃。偏执的弗莱明没有这么做，他做出了一个意义重大的决定，保留此次发现的青霉菌菌株。后来我们知道，能够产生杀菌能力的青霉菌株是极其珍贵的。此后数年间，弗莱明不断的在各种各样的青霉菌里寻找新的具有杀菌效力的菌株，结果全都失败。如果不是弗莱明的固执保留，青霉素的故事也许就只能成为故事了。正是这第一颗从楼下实验室意外飘来的种子，不仅延续了自己，也延续了希望。十年后，巨大的转机终于因此出现，第二颗神奇的野种也即将走近历史。 4/4 首页 上一页 2 3 4
