Ad5失败:艾滋疫苗研发重现黑暗



    Ad5疫苗,是代表目前最高水平的一项艾滋病疫苗研发工程。上月,参与研究工作的科学家宣布,Ad5Ⅱb期的临床试验失败了。权威的美国《科学》杂志在随后的报道中认为,“艾滋病疫苗研究遭受了一次致命的打击”。本刊记者辗转多时,终于找到了Ad5疫苗的第一发明人、中国艾滋病疫苗研究科学家陈凌。

    撰稿/贺莉丹(记者)张益清(实习生)

  11月7日,美国默克制药公司(美国以外称作“默沙东”)和艾滋病疫苗试验联盟(HVTN)的科学家们宣布,由于Ad5疫苗(全称:复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗)未能有效预防感染和降低艾滋病患者血液的艾滋病毒(HIV)水平,该疫苗以失败告终,默克暂停了Ad5疫苗的Ⅱb期临床试验。

 Ad5失败:艾滋疫苗研发重现黑暗
  “对Ad5疫苗的失败,我确实感到意外和震惊”,45岁的中科院广州生物医药与健康研究院院长、疫苗研究科学家陈凌告诉《新民周刊》记者,“有感情因素,也因为这个疫苗的预期效果并没有实现。”Ad5疫苗誉为抗艾疫苗当中的“希望之星”,它的失败让艾滋病研究因此遭受重大挫折,陈凌对此充满遗憾。

  毕业于上海医科大学,并在哈佛大学完成博士后研究的陈凌,是Ad5疫苗第一发明人。从1997年至2001年,陈凌在默克实验室从事了5年的疫苗研究并作为主要发明人参与了Ad5疫苗的研制。他目前是中科院广州生物医药与健康研究院院长。

  一次毁灭性打击

  Ad5疫苗由默克公司进行原始研发,由美国国立卫生研究院(NIH)过敏症和传染病研究所和艾滋病疫苗试验联盟共同开展临床试验,自2004年12月开始,来自南美、北美、加勒比海和澳大利亚高危人群但尚未感染HIV的3000名男女志愿者(包括男同性恋者和性工作者)参与了Ad5疫苗的临床试验。

  Ad5疫苗项目的志愿者被分为两组,一组注射Ad5疫苗,另一组注射安慰剂(生理盐水)。这次中间安全数据分析,只分析了其中1850名男性志愿者,其中绝大多数是男同性恋者。根据9月21日公布的初步数据,741位接受了一次Ad5疫苗的受试者,其中有24人被感染;而在接受安慰剂试验的762人中,只有21人被感染。更令人沮丧的是,这两组受试者体内的病毒数量没有差别;该疫苗既不能保护志愿者免遭HIV侵害,亦不能降低感染者体内的病毒载量。但截至目前,1150位妇女志愿者中只有一位接受安慰剂试验的女性被感染。

  此前,Ad5疫苗被认为是目前全球范围内最有希望成功的艾滋病疫苗。“我记得美国《科学》杂志用了‘OnTuesday,Sept.18,AIDSvaccineresearchsufferedoneofitsmostdevastatingsetbacks’(艾滋病疫苗遭到了一次毁灭性的打击)来形容Ad5疫苗的失败,它的失败确实对这个领域造成极大打击。”陈凌解释说。

  Ad5疫苗项目是人类史上一次重大的艾滋病疫苗试验,除实力雄厚的默克公司在10年研制中大约投入了数亿美元的资金外,美国国立卫生研究院及许多企业都加入了该项目,后来还动员了美国的许多部门参加,汇集了上百名科研人员。从科研团队、疫苗设计与资金投入而言,Ad5疫苗的设计都堪称世界顶尖级水平,许多人都对此寄予厚望。

  2001年,Ad5疫苗开始进入临床I期阶段,在2004年底时,Ad5疫苗的情况很好,它的临床I期效果令人鼓舞,安全耐受性及细胞因子分泌的免疫反应良好,当时大家都很欣慰,默克决定加大临床试验并与美国国立卫生研究院合作,从I期临床试验的几百人扩大到Ⅱ期的3000人。”他回忆。

  不得不承认,由于Ad5疫苗的“再搏未成功”,艾滋病疫苗科学界开始弥漫着一种伤感氛围,有些人甚至产生了悲观情绪,他们认为,“在相当长的时间内是不可能研制出艾滋病疫苗了”。

  “对Ad5疫苗下定论为时过早”

  此前,Ad5疫苗此在猴子等动物身上的免疫效果很好,它不仅能防止猴子被感染,而且能降低被感染猴子体内的病毒水平,但它为何在人的身上没有免疫效果?

  “疫苗在猴子身上的效果好并不意味对人的效果就好,只是大家的期望太大,忽略了这点。真正的最终效果还是要靠人体试验。但如果猴子身上没有效果,要推进到人体试验阶段的希望就更渺茫了。”陈凌说。

  默克公司及其合作伙伴在10月17日发布的临床试验报告中指出,共有82人感染了艾滋病病毒,其中49人接种了Ad5疫苗,而注射生理盐水的对照组中仅有33人被感染。

  陈凌认为,Ad5疫苗试验到现在还留下了很多疑问:比如,有82个感染者都是男性同性恋者;但1150人的妇女志愿者中,只在安慰剂组中有一人感染艾滋病,而疫苗组中没有人感染,感染途径是否起作用?男女是否不同?即使不能完全避免病毒感染,疫苗所诱导的细胞免疫是否能延缓艾滋病的进程?Ad5疫苗是否彻底失败?要等到未来对这些志愿者进行长期跟踪分析才能回答。

  艾滋病毒通过与人体免疫系统中的T细胞结合,让病人感染,进而破坏人体免疫能力。Ad5疫苗采取T细胞疫苗概念,即针对激活T细胞的免疫反应。

  但美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所所长安东尼·佛西的一个担心是:默克Ad5疫苗的失败会对人们接受T细胞疫苗概念产生不利影响。由于目前全球的许多艾滋病候选疫苗研制绝大多数都采用了该思路,如果它被否决,将产生重大震撼。那么,诱导T细胞免疫反应的艾滋病候选疫苗思路是否已被推翻?

  陈凌认为,目前对Ad5疫苗下定论为时过早,“Ad5疫苗是疫苗学概念上的一次大胆尝试,原来的疫苗设计思路是采取激活针对HIV的抗体,这个思路失败之后,才转向T细胞疫苗方法。”

  他认为,目前科学界产生一些对T细胞疫苗概念的质疑并不奇怪,“虽然Ad5疫苗的失败对当前许多艾滋病疫苗研究都会产生不利影响,但现在还没有足够的事实说明这是针对T细胞疫苗概念的失败。”

  陈凌强调,Ad5疫苗能诱导人体产生T细胞(分泌细胞因子)的免疫反应,但这种反应并不等于有保护作用,艾滋病毒是不是专门进攻这些被疫苗激活了的T细胞?是不是仍未“训练”出强大的T细胞免疫反应,以应对艾滋病毒的进攻?或者,是不是被疫苗激活了的T细胞等于“送羊入虎口”,让T细胞自身变成艾滋病毒的俘虏?“这些只是猜测。但如果T细胞的质量高,就是空降兵作战;如果它的质量不高、没有杀伤力,就会被(艾滋病毒)俘虏而为其所用。”他说。

  目前,默克公司已宣布终止临床试验,不会再有新的志愿者加入,但默克与NIH会继续对这些志愿者进行跟踪。“Ad5疫苗失败了,但STEP(Ad5疫苗研制项目)研究还是成功的。”参加默克公司STEP疫苗研究的艾滋病疫苗试验网发言人(HVTN)莎拉·亚历山大(SarahAlexander)本月2日在接受《新民周刊》采访时表示,默克公司疫苗失败事件的进一步分析报告将在明年2月波士顿召开的有关逆转录酶病毒和感染机会的大会上公布。“这是正常科学研究进程的一部分。我们知道HIV病毒只有23年,研究时间也不过20年。想当初,人类在知道病因后用了47年才研制出脊髓灰质炎疫苗。”

  战胜艾滋病,人类还要等多少年

  理想的艾滋病疫苗应当具备哪些标准?陈凌解释,理想的疫苗应包括,“第一,可以预防HIV感染并且安全,不会引起艾滋病或其他疾病;第二,要考虑疫苗实用性,便于生产、运输及现场使用;第三,价格经济,在第三世界尤其是非洲国家也能广泛普及,政府有能力埋单(支付得起全民或所有高危人群的费用)。”

  究竟怎样才算是成功的艾滋病疫苗?“成功的标准,见仁见智。因为艾滋病疫苗研制的难度,许多科学家已将标准降低,只要疫苗能够达到部分保护,比如30%以上的保护;或者,虽不能阻止病人感染HIV,但感染之后使用疫苗能够减缓疾病的进程、控制病毒载量、减少传播给他人的机会,这就算一定程度的成功。”陈凌说。

  对Ad5,陈凌现在仍抱有“一线微薄希望”,他表示,“现在还不能给T细胞疫苗思路判‘死刑’,整体来说,样本还是不够大,还要追踪志愿者,希望随着更多的资料分析,我们能有客观的判断。”

  在对Ad5疫苗失败的反思中,陈凌清楚地意识到了人类对基础研究的缺乏,“虽然经过了20多年的研究,我们对于人体免疫系统如何应对艾滋病的了解,仍然不够。”

  还要等待多少年,人类方能战胜艾滋病?“许多人都问过我这样的问题,我的答案是:具体的时间是个未知数。尤其这次Ad5疫苗失败后,更是一个未知数。但相信人类最终会取得胜利。”陈凌表示,“当然,我给自己的时间表是在有生之年能看到成功。”

  

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