爱华网Ａｄ５疫苗的失败，让整个艾滋病科学界弥漫着一股悲观的情绪。国家“９７３”计划艾滋病研究项目首席科学家，４４岁的张林琦对艾滋病疫苗的研发持“悲观的乐观”态度：中国首先研发出疫苗，“有这可能”。
撰稿／贺莉丹（记者）张益清（实习生）
“科学界对Ａｄ５疫苗的期望特别高，一旦失败，这种落差好比从几十层高的楼上掉下来……这表示，我们当初的期望值不正确，或者，我们对人体免疫系统的理解不完全。”在接受《新民周刊》记者专访时，４４岁的艾滋病科学家张林琦如此作评。 张林琦，１９８１年考入北师大生物系，１９８８年赴英国爱丁堡大学学习，研究艾滋病毒的遗传变异规律，并于１９９２年获遗传学博士学位。从１９９３年起，张林琦在著名华裔科学家、艾滋病鸡尾酒疗法发明者何大一教授（ＤａｖｉｄＤａ－ｉＨｏ）的指导下攻读博士后，现任美国洛克菲勒大学副教授、艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心（ＡＤＡＲＣ）研究员、中国医学科学院／北京协和医学院艾滋病研究中心主任，国家“９７３”计划艾滋病研究项目首席科学家，为目前中国抗艾药物与疫苗研究的一线人物。 Ａｄ５疫苗的启示 以往认为，可怕的艾滋病毒（ＨＩＶ）侵入人体后，感染人体免疫系统中Ｔ淋巴细胞，其遗传物质与人体Ｔ细胞的遗传物质（ＤＮＡ）整合，进而成为Ｔ细胞的一部分，并随其复制而复制，产生成百上千的子代艾滋病毒，进而破坏免疫细胞及人体全身的免疫能力。 Ａｄ５疫苗采用全新方法研制，它不像绝大多数传统疫苗那样诱导产生针对ＨＩＶ的抗体，而是专门诱导激活免疫系统里的抗ＨＩＶ的Ｔ细胞。Ａｄ５疫苗此前在猴子身上显示出良好免疫保护效果。 包括中国在内，目前世界上研制的大多数艾滋病疫苗策略都是采用两种疫苗组合的方法，诱导人体对艾滋病毒产生免疫反应，其中一部分就是诱导Ｔ细胞免疫反应。 但随着Ａｄ５疫苗失败，科学界开始出现一种针对Ｔ细胞疫苗概念的怀疑声音。 记者：Ａｄ５疫苗失败，对科学家的打击主要集中在哪方面？它的失败是否说明针对Ｔ细胞的疫苗思路基本可以放弃？
张林琦：大家对Ａｄ５疫苗期望值很高，但实际成果不行，我们确实失望。它的失败缘于我们对免疫学没有很好了解。之前，Ａｄ５疫苗在猴子、兔子、老鼠等动物身上都诱导出很强烈的（Ｔ细胞）免疫反应，但现在发现，类似动物的免疫反应对于保护艾滋病人没有任何作用。这说明，我们检测出来的东西不对，我们以前很多策略性的东西都被推翻。 Ａｄ５疫苗失败，客观地说，只能说明基于Ｔ细胞的疫苗在抗艾滋病毒方面不充分，我们需要其他免疫策略跟它协同配合，效果一定会更好。 记者：Ａｄ５疫苗是否代表了目前艾滋病疫苗研究最高水平？ 张林琦：按我们现在的免疫评估方法，Ａｄ５疫苗的确能诱导非常高的Ｔ细胞免疫反应。但可能我们的免疫评估方法根本就没有真实检测人体免疫反应的深度和广度。 记者：你认为当前艾滋病疫苗研制过程中面临的最大瓶颈是什么？ 张林琦：对抗艾滋病毒的免疫学机制缺乏根本的理解是我们研发疫苗的最大瓶颈，我们对病毒与免疫系统相互作用关系等机理问题缺乏根本的认知。如果这个问题不解决，大家设计疫苗都是“摸着石头过河”。 乙肝与艾滋病在免疫学上的根本差别是：人体内是否能产生很多强大的、具有中和能力的抗体。比如，７０％至８０％的乙肝患者因此能自愈，２０％左右的会变成慢性乙肝携带者。但我们还没有找到一个指标与艾滋病的疾病进程相关，我们根本不知道要诱导出怎样的免疫反应才能防止艾滋病人不发病，科学家找了几十年了都没找出来。 举例说，在黑夜里你要从北京到天津，乙肝的免疫学反应好比在天津方向放了一个灯塔，你能按灯塔往前走；但在抗艾滋病毒的免疫学机制上，就好比一片漆黑，你不知道往哪走才能达到目的地。
（猴子的免疫系统与人类）还是有区别，在猴子身上的免疫结果不一定能反映到人的身上。人类自身的免疫系统到底怎么跟病毒相互作用？在分子水平上如果搞不懂这个机制，就根本没法设计疫苗。
任何药物和疫苗都要有客观准确的评估体系，我们正在建立病毒与免疫系统的评估体系，Ａｄ５疫苗的失败不是单个疫苗本身问题，当时（在动物试验阶段）评估效果挺好，所以它才能进入人体试验，这说明，我们以前对疫苗和免疫反应的评估体系同样出现了一些问题。 现在没有衡量疫苗好与坏的统一标准，评估体系没有客观反映诱导免疫反应的效果，所以评估体系要改，就要求科学家把整个相关东西都修正过来，不然将来可能好的疫苗错过了，坏的疫苗又送上去试验了。 疫苗研发的艰难征程 １９８８年，刚从事艾滋病相关研究的张林琦就在英国接触了艾滋病人，当时他的一些同事也是艾滋病人或感染者。从１９９３年开始，张林琦在戴蒙德艾滋病研究中心工作了１０多年，这个全球最大、最成功的私立艾滋病研究中心云集了近百位优秀科学家，其中华人科学家约占１／４。ＮＢＡ明星约翰逊就是戴蒙德的常客。 “疫苗研发是一个漫长路程”，张林琦介绍，疫苗试验需要进行实验室构建、批量生产、动物试验与人体试验，动物试验主要是检验疫苗的安全性和毒性，该阶段至少需２至３年；Ｉ期人体试验，约需１年、２０个左右的志愿者；ＩＩ期人体试验约需几十或上百个志愿者，ＩＩＩ期约需志愿者上千人，需付出巨大的时间与管理成本。 １９９７年至２００３年，张林琦参与了何大一博士团队的Ｃ型艾滋病疫苗研制工作，目前该疫苗在美国纽约已顺利完成Ⅰ期人体试验。在他看来，Ｃ型疫苗的研发过程即使顺利，等全部评估完成，也需５年至１０年，“Ｃ型疫苗采取初级免疫与加强免疫的免疫策略，它Ｉ期完成后的安全性和评估效果都挺好，但它的有效性要等到ＩＩ期或ＩＩＩ期才能评价出来。” 根据国家食品药品监督管理局（ＳＦ－ＤＡ）的规定，在国外研发的疫苗必须将技术转移给国内单位，国内具备疫苗生产能力后，才能申请临床试验。目前，中国医学科学院医学生物学研究所正在承担何大一研发的Ｃ型疫苗在中国的生产，正准备向ＳＦＤＡ申请进行一期临床试验，张林琦希望此过程“越快越好”。 记者：Ａｄ５疫苗的失败是否对何大一的Ｃ型疫苗研究有影响？ 张林琦：何博士的Ｃ型疫苗跟Ａｄ５在策略上是同一类，Ａｄ５的失败，对何博士的试验整体上有影响，但由于病毒载体不一样，所以大家还在审视是否继续往下走，他们正在调整对策，比如使用电击法注射疫苗进入动物身体是个较新的免疫途径，其他实验室也有同样结果，现在我们正在积极研究，希望尽快进入到人体试验。 大家都在同一起跑线 ２００３年冬天，张林琦回到中国，这一年，世界上更多的疫苗试验在博茨瓦纳、南非、乌干达启动。回国后，他马不停蹄，“凡是中国的艾滋病高发区，我基本上都去过了，而且不止一次”。他认为，ＳＡＲＳ之后，中国政府开始认识到了传染性疾病对整个社会、经济造成的负面影响，中国对传染性疾病的重视程度甚至“比西方还高”。 目前中国获批进入人体试验阶段的艾滋病疫苗共两个：一是由吉林大学疫苗研究中心和长春百克药业共同研制的疫苗，该疫苗已获ＳＦＤＡ批准开展ＩＩ期临床试验，但尚未进入实施阶段；二是中国疾控中心艾滋病首席专家邵一鸣团队研发的“天坛株”疫苗，该疫苗在我国拥有全部知识产权，已进入Ｉ期临床试验阶段。 目前，张林琦团队与中科院广州生物医药与健康研究院院长陈凌、中国疾控中心曾毅院士、香港大学陈志伟博士、武汉大学田波院士等团队正积极合作，自主研发我国的艾滋病候选疫苗和全新免疫策略。 这个尚未命名的艾滋病载体疫苗尚处于动物试验阶段，他们希望该疫苗能尽快进入Ｉ期人体试验阶段，资金投入约在５００万至１０００万元人民币，“ＩＩ期、ＩＩＩ期人体试验做完也得５年，前景比较乐观”。张林琦解释，大多数的疫苗载体“没有复制能力，主要是诱导Ｔ细胞为主的免疫策略”，而他们正在研制的这个疫苗在人体内具备兼顾诱导抗体与Ｔ细胞反应能力。 记者：回到中国来，你认为科研环境有变化吗？ 张林琦：有很大变化，国家对科研越来越重视，投入越来越大。但关键的挑战不仅仅是科学问题，还有管理机制问题。拿到科研基金的人没有产出，有产出的人拿不到足够的科研资助，屡见不鲜。行业与行业之间、研究单位与单位之间的壁垒依然存在。学科之间的交流非常少，比如，做临床的人和做基础研究的人老死不相往来。 记者：有人说，跟药物不同的是，疫苗研究各国尚未分出高下。你赞同吗？ 张林琦：从某种意义上来讲，由于大家都失败了，所以在一个起跑线上，未来空间非常大。但从整体上，我国与发达国家的差距，还相当大。紧迫感和差距感不能低估。 记者：２００１年，吕亦晨教授（哈佛大学艾滋病研究所资深研究员）就表示，如果中国政府给予重视，中国有可能首先研制出艾滋病疫苗。你认为目前有此可能吗？ 张林琦：现在还有这个可能，只要政府重视，大家精诚合作，加上有效的激励和竞争机制，中国一定可以对艾滋病疫苗的研发作出更大贡献。 病毒传播不认国家、人种，人类如果没有集体合力来对付病毒扩张，我们很可能失败。新的方法、方向应该尝试，疫苗研究应继续往前，我们都应及时调整思路。 记者：各国目前都上马艾滋病疫苗项目，是否会造成资源浪费？ 张林琦：要说浪费，我不同意。大家都要创新，不能限制在一个模式里，通过交流可以把大家的想法整合。美国生物科技领域有个非常重要的Ｌａｓｋｅｒ奖（拉斯克医学奖），它的创始人说：“如果你认为科学研究很浪费，你想想生命的价值。”为了挽救这么多人的生命，花这么多钱值得。在疫苗研究的特别困难时期，应该更加鼓励在这个领域摸爬滚打的人执著下去。并吸引更多年轻人，积极投身于艾滋病疫苗研究。 “悲观的乐观” １９８７年，美国政府启动国际上首次艾滋病疫苗临床试验。张林琦介绍，目前全球已有成千上万名志愿者身上进行了３０多个候选艾滋病疫苗的Ｉ期、ＩＩ期和ＩＩＩ期临床试验评估。 但仍没有一个艾滋病疫苗被证实可应用，绝大部分都在ＩＩ期试验就宣告失败；更令人沮丧的是，大部分处于人体试验的疫苗，很少显示或根本没有预防效果。“能进入ＩＩＩ期临床试验阶段的疫苗只有２个；目前能进入ＩＩＩ期、Ⅱｂ期人体试验的艾滋病疫苗都失败了”，张林琦说。 国际艾滋病疫苗行动组织副主席（Ｉ－ＡＶＩ）韦恩·科夫先生曾评价，太多科学家在研究同一个主题，方向过于狭窄，应该注重根据其他原理开发新型疫苗。 张林琦常感到紧迫的责任感，“就像姚明打篮球，大家总希望他进球得分；一个科研人员没做出得分的东西，感觉不那么ｐｌｅａｓａｎｔ（愉快）。” 记者：艾滋病候选疫苗本身是否会让志愿者感染艾滋病？ 张林琦：现在的艾滋病候选疫苗本身不能造成正常人感染艾滋病毒，如果疫苗是将活病毒打入人的身体，那过不了伦理评审的关。医学人体试验条例和执行力度非常严格，不是随便拿人体做试验。志愿者来自高危人群，这些人会感染，只能说我们的疫苗没有作用，不能说疫苗本身有感染性。 记者：目前国际主流疫苗设计思路是怎样的？ 张林琦：现在的国际主流非常难说。一个评价标准是：疫苗能使体内诱导产生抗体，这个抗体能有效中和病毒在体外的复制。按这个评价标准，现在的疫苗都不被看好，目前中国和国外的疫苗没有一个能很好诱导出人体的抗病毒免疫反应。这对我们基础科研人员是一个很大挑战。 记者：在全球艾滋病疫苗研发还没有一个成功先例。你认为更有效的艾滋病疫苗将在何时研制出来？ 张林琦：基于我们对临床基础病毒学与免疫学的了解不清楚，我们失败了。知己知彼方能百战百胜，如果我们搞不清楚这个前提而盲目做疫苗，就显得目的非常不集中，这是我们面临的最根本问题。因为病毒太强、太精细了，使得我们现在的科学知识还不足以认知艾滋病毒在分子水平上怎么逃逸我们免疫系统的识别和抑制……我觉得，现在很多疫苗设计都是ｓｈｏｏｔｉｎｇｉｎｔｈｅｄａｒｋ（在黑夜里放枪），根本不知道目标在哪。 记者：艾滋病疫苗的研制情况看来悲观。你认为，艾滋病在多少年内会被消灭？如果你的疫苗仍不能成功，你将怎样？ 张林琦：我也不知道。我是悲观的乐观。虽然失望，但我们要继续往前走，科学研究的特点是以９９％失败换取１％的成功。科学界的失败可以说是家常便饭。 关键是在负面的结果中总结经验，我们绝不会轻言放弃。科学家一定会“卷土重来”。最终的胜利，一定属于我们人类。
