爱华网“我们今天会见到很多‘冰山’。” 站在讲台上的迈尔克·艾维尔（MichaelEwer），个子不高，头顶光光，扎条金黄色绣熊猫吃竹子图案的领带，开场白先炫耀自己在卡拉OK厅里媲美多明戈的歌喉，随后又在一个离南北极都十万八千里的大都市里讨论冰山，怎么看都不像个靠谱的专家。偏偏台下1万多名西装革履、表情严肃的医生，似乎都很买他的账，会场里除了艾维尔的大嗓门，就是一片沙沙的记笔记声。 迈克尔·艾维尔是安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的医学教授。根据《美国新闻与世界报道》杂志的排名，这个位于美国休斯顿市的癌症中心是全世界癌症治疗领域的龙头老大。不过，让他最引人注目的，还是他的另一重身份:一名心脏病专家。别忘了，这可是美国临床肿瘤学会的年会，不是美国心脏联合会（American Heart Association）的年会。 “当然，我们要对付的冰山，不是撞沉了泰坦尼克号的冰山，而是癌症靶向治疗药物的心脏毒性。”艾维尔终于转向正题，揭开了他出现在此时此地的秘密。 30亿次。这是人的一生中心脏平均跳动的次数。截至目前，人类智慧所能制造出的任何一个机械装置，都无法再现心脏如此长期维持正常运转的能力。“让心脏拥有这种神奇力量的源泉，在于它强大的自我修复能力。”艾维尔指出。虽然心肌细胞在出生之后就不会再分化，它却可以通过蛋白质的合成不断修复各类损伤。事实上，95%的心肌损伤在根本不会引起我们注意的情况下就得到了修复。这就像《天龙八部》里谭公对谭婆的应对之道:你打得快，我医得更快。 然而，心肌蛋白的这种修复能力并不是没有限度的，遗传缺陷、衰老、感染、高血压、特定维生素缺乏以及药物副作用都可以在加速心肌损伤的同时妨碍心肌蛋白的自我修复。双重打击的结果，是心功能不全（Cardiadysfunction）的出现，情况继续恶化，便会导致不可逆转的心肌细胞死亡，最终表现为可能夺去生命的心力衰竭（HeartFailure）。 医学界很早就发现，为治疗癌症所进行的化疗，常常伴有严重的心肌毒性（Cardiotoxicity），几乎每一个合格的肿瘤科医生在为癌症患者进行化疗之前和之间，都会对他们的心脏病史加以询问，并密切监控。但是，换做靶向药物治疗，这一环节却常常被忽略掉了。 “原因很简单:很多医生认为没有必要。”世界著名的乳腺癌治疗权威、美国华盛顿癌症研究院的桑德拉·斯万（SandraSwain）教授指出。从理论上讲，分子靶向药物直接作用于癌细胞中的特定分子通道，不像传统的化疗药物那样，没有选择性地对所有生长迅速的细胞——主要是癌细胞，但也包括造血细胞、胃肠道上皮细胞、毛囊细胞和心肌细胞等——痛下杀手，因此也就不太可能存在心肌毒性的问题。事实上，在最早的一批分子靶向类药物上市前进行的大规模临床试验中，并没有观察到心肌毒性的存在。正因为如此，今年初，当美国梅奥研究所（Mayo Clinic）的研究小组宣布，在服用曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名为贺赛汀Herceptin）的乳腺癌患者中，出现心脏衰竭的概率高达1%～4%，患者平均左心室射血量（LVEF，目前评价心脏功能的金标准）下降10%，立时引发了轩然大波。 理论上对心脏无害的靶向治疗药物为什么会出现心脏毒性？解答这个问题必须借助心脏病学家的力量。在深入分析了靶向药物的作用机制后，心脏病学界给出了答案:一些分子靶向类药物所作用的靶点，也是心肌蛋白合成中的关键信号通道。在抑制了肿瘤细胞分裂生长的同时，靶向药物也会妨碍心肌的自我修复过程。这也从另一方面解释了临床上多种靶向药物与化疗药物的配伍方案往往并不能如人们想象的那样带来更大益处的原因——作用于多靶点的不同靶向药物联合使用，也会抑制多个心肌蛋白修复的信号通道，加重心脏的压力。 直到目前为止，针对表皮生长因子受体2（EGFR-2）的靶向药物贺赛汀的心肌毒性问题一直处于争论的中心，然而，在艾维尔看来，贺赛汀所暴露出的问题，也许只是靶向药物未被人们充分认识的特殊副作用的冰山一角。“贺赛汀1998年就获得FDA批准，作为一种抗乳腺癌的明星药物，每年被数十万的乳腺癌患者服用。正是在这种大样本量、长期观察的前提下，心肌毒性问题才进入人们的视线。目前市场上其他的分子靶向类药物没有出现这一问题，并不意味着它们就一定比贺赛汀更安全。原因可能在于，它们上市的时间短，到达群体不够庞大，副作用还未被充分认知。”在他展示的一张错综复杂的心肌蛋白合成信号通道表上，许多靶点被以红色标记，它们是已经上市和仍在研发中的多个靶向药物可能影响到的目标。理论上，这些药物都有可能存在心肌毒性问题，但在临床实验中却很可能完全得不到体现——出于医学伦理，心脏功能受损的患者通常会被排斥在临床试验之外，这种对试验对象的选择令许多问题只有在药物上市一段时间后才会反映出来。 此外，心脏也并非唯一可能受到靶向药物影响的器官。美国凯斯医学中心的乔安娜·布瑞尔（JoannaBrell）指出，随着靶向药物的应用日趋广泛，腹泻、皮肤和指甲的变化、胰腺酶增加、肺间质炎、胸腔积液等等以往未被认识到的、有别于化疗副作用的靶向药物副作用也开始涌现。由于缺乏处理经验和诊断标准，医生常常会表现得无能为力，而它们对患者的生存质量也会有相当大的影响。
但是，所有这一切并不意味着靶向药物的失败。桑德拉·斯万反复强调，靶向药物的进展绝对是过去几十年中人类对抗癌症的最大胜利，因为这些靶向药物的出现，以往在短短几个月中就走向生命终点的患者现在可以活得更长，更好地享受生活。而艾维尔也着重指出，虽然靶向药物也存在心肌毒性问题，但因为它们间接作用于心肌的修复，因此是可逆的。只要在心肌细胞死亡前及早诊断，及早做出反应，心脏衰竭的悲剧是可以避免的。这也正如冰山——“它可能永远存在于大海中，在瞭望者未能意识到它的存在或对其估计不足的情况下，也许是一个巨大的危险。但其实只要偏转很小的一个角度，就可以将它抛在身后。”
