爱华网中国疾控中心流行病学首席科学家曾光在接受本刊记者采访时也认为：“临床试验是疫苗问世前任何一个国家对民众安全负责的做法，即使在特别严重、紧急的情况发生时，比如大流感已经流行，情况非常严重，每天都有人死亡的情况下，都不应该跳过临床试验。” 1976年的教训 1976年，当猪流感的恐惧吞没美国时，35岁的珍妮特（Janet Kinney）注射了一针猪流感疫苗以保证自己能照顾孩子，但最后的结果却变成了由孩子来照顾她。注射疫苗后她就变得很虚弱，甚至连按下烤面包机按钮的力气也没有。之后，她在医院待了一个月，脖子以下瘫痪的身体才逐渐恢复。这种疾病让她到现在也无法下楼，在今年新的甲型H1N1流感爆发后，她说她再也不会注射新的疫苗了。 1976年美国政府让超过300万人注射了流感疫苗，随后不久，全美出现了500多例珍妮特这样的病例，被称作“吉兰-巴雷综合征”（Guillain-Barré Syndrome），这是一种非常罕见的神经系统疾病，会引起暂时的肌无力或者瘫痪，其中有超过30人因此死亡。 吉兰-巴雷综合征的正常发病率为每100万人1例，而在猪流感疫苗接种人数中发病率高出10倍，即每10万人1例。直到现在，仍没人弄明白1976年的疫苗为何会导致发病，病人身体的免疫系统为何会攻击自身的神经。对此，曾经历过此次事件的劳伦斯博士（Lawrence Schonbergerv）在接受本刊记者采访时解释说：“一个假说是因为紧急制作的疫苗，被一种名为弯曲菌的细菌污染。据美国科学院医学研究所说，这种情况不太可能发生，但也不排除在外。还有一种猜测是，疫苗中的某种成分类似于神经细胞中的物质，当免疫系统准备攻击这些来自疫苗的成分时，也攻击了看起来有差不多成分的神经系统。” 如今，面对日趋严重的甲型H1N1流感疫情，诸多国家都在和病毒赛跑，力求尽快研发出相应的疫苗。据保守估计，甲型H1N1流感的感染率将会是季节性流感的2～3倍，第二波高峰期可能会出现在10月。为此，欧洲药品管理局特批了“快速通道”加快疫苗审批，允许疫苗生产商跳过大规模人群测试这一环节。这样的决定获得了一些专家支持，但是自1976年吉兰-巴雷综合征事件发生后，快速生产疫苗的方式遭到了诸多专家的质疑，欧盟的“快速通道”更是引发了很多争议。因为在疫苗的研制过程中，临床必不可少。新疫苗在获得批准前，必须经过至少几百人为单位的临床测试，观察期限会持续数周甚至数月，以验证人体免疫系统是否产生出足够抵御感染的抗体。 所以，欧盟跳过临床试验的做法将导致数以百万计的民众在接受新疫苗之后，才能清楚地知道疫苗是否会产生副作用。中国疾控中心流行病学首席科学家曾光在接受本刊记者采访时表示：“临床试验是疫苗问世前任何一个国家对民众安全负责的做法，即使在特别严重、紧急的情况发生时，比如大流感已经流行，情况非常严重，每天都有人死亡的情况下，都不应该跳过临床试验。” 安全疫苗流水线 那么，一支疫苗从研制到获得使用，究竟要经过怎样的流程？为什么要严格遵守这个流程？ 北京科兴生物制品有限公司是中国内地唯一具备大流行流感疫苗生产资质的企业，曾成功研制过H5N1禽流感疫苗，该企业总经理尹卫东向本刊记者介绍了目前已经进入临床试验阶段的甲型H1N1流感疫苗的整个生产流程。 6月8日，他们从美国疾控中心获得了甲型H1N1流感疫苗NYMC X-179A，这样的毒株保留了病毒的抗原性和复制能力，降低了病毒的致病力。不过因为量很少，不足以批量生产疫苗，必须进行稀释和培养。 “生产流感疫苗，需要对病毒进行扩增，目前国际通用的做法都是用鸡胚繁殖。”鸡胚就是经过受精的鸡蛋，这些鸡胚要经过严格筛选，比如考虑是否受精、是否污染、个头大小等等。鸡胚来自海兰白鸡，抵抗性低，甚至没有抵抗性，所以注入的流感病毒不会被鸡胚自身的抵抗力杀死。而且鸡胚的壳是白色的，透光性好，在暗室灯光下可以清晰地看到鸡胚里的血管，这样很容易把孱弱的和死了的剔除。 毒株稀释后，注入鸡胚的尿囊腔中，就相当于人类胚胎的羊水。然后将鸡胚放入密闭、无菌、恒温的孵化箱中，让病毒快速繁殖。等到三四天后，就可以收获。全自动生产线把鸡蛋一头的壳削掉，管子插进去抽取尿囊腔里的液体，重复培养以获得适宜代次的毒株，保留成为疫苗生产用的种子批。 “虽然世卫组织提供的毒株感染性很低，但仍然是活的病毒，所以还要对生产出来的病毒进行灭活处理，除去致病力。这个过程，要往收获的病毒液中加入灭活剂。”所谓灭活，通俗来说就是将病毒杀伤力去除，让它既不能繁殖也不能破坏人类。但是病毒蛋白的“模样”并没有改变，一旦进入人体免疫系统就能认出它来，随后进行攻击，产生抗体。 但是这样生产的灭活液中有很多杂质，比如鸡胚里的蛋白、灭活用的化学试剂等等。“所以下一步要进行纯化，把病毒保留下来，其他除去，避免对人体产生不良反应。通过层析、过滤、离心等多次纯化后，就得到了高纯度的疫苗原液体。” 病毒在纯化后，需要在疫苗原液中加入缓冲液稀释到合适的浓度。有时候为了减少灭活病毒的用量，相对地扩大疫苗产量，还需要添加适当的佐剂进行配比。佐剂又被称为免疫增强剂或免疫调节剂，能够增加疫苗的功效，“添加佐剂的疫苗比无佐剂疫苗更能帮助刺激机体产生免疫反应，所以每一支疫苗所需的抗原量就会少很多”。 之后，将配伍好的疫苗灌装成疫苗成品，企业和中国药品生产制品检定所分别对这些成品进行检查，产品合格后就进入临床验证性试验环节。“由于甲型H1N1流感病毒是一种新病毒，在产品投入使用前，还需要开展验证性的临床试验，以确定疫苗的使用剂量。” 对疫苗生产来说，这每一个环节都必不可少、非常重要。但是欧盟在大流感来临前，也就是几年前，就已经针对流感大流行出台了相关的审评规程和工作细则，主要是遵循了“原型疫苗”（mock-up）的策略。“所谓原型疫苗，也可以形象地称之为‘模子疫苗’。”尹卫东对本刊记者解释说，这种“模子疫苗”是科学家们未雨绸缪，在流感大流行前设计好的一种疫苗“模型”。这种“模型”的生产工艺、质量标准、抗原含量和组分，以及免疫原性、安全性、效力等均进行了严格设定并报管理部门备案，不过其留出了一处空白，那就是引起这种流感的病毒毒株。“因此，当新的流感病毒出现并可能引发流感大流行时，只需将模型疫苗株更换为当前新流行株，并报主管部门审评后，就可以立即投入生产。该过程有点儿像考试题中的‘完型填空’，如果新的大流行流感疫苗只更换毒株，不改变工艺路线和质量标准，就可以不需要大规模的人群测试。”尹卫东告诉本刊记者。 我国的原型疫苗早在2005年就已经过国家食品药品监督管理局药品特别审批程序快速进入临床研究阶段，该原型疫苗是以H5N1病毒为原型的大流行流感疫苗。“当拿到甲型H1N1流感毒株后，我们可迅即把大流行流感疫苗毒株（H5N1）更换为甲型H1N1流感毒株，并根据已经建立的工艺路线和质量标准启动生产。”尹卫东说。 采取这样策略的好处是什么？“首先，流感疫苗已经在全球大规模使用了数十年，疫苗的效果和安全性已经得到验证，安全风险相对较小。其次，H5N1流感和新的甲型H1N1流感有一个共性就是在人群中普遍处于免疫空白状态，具备引发流感大流行的特点。本次的甲型H1N1流感疫苗，很大程度上是以H5N1人用禽流感疫苗为参考，按照新的甲型H1N1流感病毒特点研制出来的疫苗。而H5N1疫苗已经进行了完整的临床研究。因此，更换毒株后只需要小范围的临床试验确定疫苗的使用剂量。第三，必须确保真正的流感大流行来临之前甲型H1N1流感疫苗能够到位，而这个大流感通常认为很有可能在秋冬流感季节来临时发生。”尹卫东说。 但是，为确保安全，科兴生物制品有限公司生产的甲型H1N1流感疫苗仍然进行了临床试验。试验由中国疾病预防控制中心组织，北京疾病预防控制中心于7月22日在北京正式开始临床实施，受试者人数1600名，分为儿童组、少年组、成人组和老人组。初步结果显示疫苗安全可靠，接种后3天的安全性观察，无严重不良反应和事件报告。不过，甲型H1N1流感疫苗和普通流感疫苗不同，需要接种两次，预计8月中旬开始第二针接种，9月中旬完成全部研究。“甲型H1N1流感病毒是新病毒，绝大多数人的身体对其完全没有免疫力，根据针对H5N1疫苗的研究表明，一般需要接种两针才能达到保护效果。”尹卫东说。而最终的安全性结果，要等9月份临床试验结束之后才知道。 副作用有多少？ 但是无论如何注意安全性，甲型H1N1流感疫苗将会引发争议看来是无法避免。这一次，美国政府相对做得更好。自从1976年吉兰-巴雷综合征出现后，美国政府就提高了警惕，力求辨认出疾病和新疫苗之间是否有确切的关系。1999年，医生报告一些婴儿在注射抵抗轮状病毒的疫苗后出现肠套叠，这是婴幼儿时期最常见的急腹症之一，有时会非常致命。在因果关系被查明后，该疫苗被撤回。而6年后，注射了新的流行性脑脊髓膜炎疫苗的病人中出现了更多的吉兰-巴雷综合征的报告。后来经核实发现，疫苗安全性和发病之间的联系很稀少甚至是巧合，所以美国食品和药品监督管理局（FDA）允许疫苗继续在市场上销售。 7月下旬，美国政府召集了数千名志愿者，将于8月初开始甲型H1N1流感疫苗的临床安全试验。美国FDA的赫克托（Hector Izurieta）博士表示，FDA已建立了一个非常广泛的网络，用于监测疫苗上市后的效果，如果接种疫苗后发生什么问题，疫苗会被起诉，到时候会有很多可能和疫苗相关或不相关的报告。 他的担心不是没有由来的。统计数据表明，数百万今年秋天将接种疫苗的人中将有很多会生病甚至死亡，届时疫苗将受到指责，哪怕仅仅因为巧合。比如孕妇问题，医生已经发现甲型H1N1病毒能够在怀孕期引发感染，但是无论孕妇是否接种流感疫苗，大约1/7的妊娠原本就会因流产而结束。这个秋天美国会有1500～1万名女性在孕早期流产，究竟是否和注射疫苗有关，怕是难以向公众解释清楚。 除了饱受疫苗之苦的珍妮特之外，还有一些人也不愿意接种疫苗，他们听到了感到头疼的消息。比如，甲型H1N1流感疫苗是否会比季节性流感疫苗造成更多不良反应？疫苗中称为佐剂的特别添加剂会造成副反应吗？同时注射季节性流感疫苗和新的甲型H1N1流感疫苗会不会有危险？ 这其中的很多问题目前都没有答案，比如在面对上述第三个问题时，美国国家过敏性疾病与传染病研究所（NIAID）的主管安东尼（Anthony Fauci）说，到目前为止还不知道。接下来，美国将进行3项试验，于甲型H1N1流感疫苗之前、之后以及同时接种季节性流感疫苗。如果先接种甲型H1N1疫苗，随后的季节性流感疫苗能不能加强免疫应答，还是会出现抗原竞争或者干扰？如果同时接种两种，人体会不会加强对季节性流感疫苗的反应，但是却对甲型H1N1流感疫苗的反应不好？如果之后接种，是否有一个加强的作用？这些目前都无法预测。
不论未知数有多少，小心谨慎仍是上策。“上世纪70年代人们对猪流感几乎一无所知，之前也没有给任何人注射过一针疫苗，但是如今人们应该从中学到经验，希望新的流感疫苗不会存在大的副作用。”劳伦斯博士告诉本刊记者。
