爱华网作者:黄渤 邱树卫 李晓溪
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1882年3月24日，德国医生罗伯特·科赫宣布发现结核杆菌，后来人们为了纪念这一抗击结核病的里程碑，将这一天定为世界防治结核病日。
从第一个世界防治结核病日至今，人类已经走过了23个年头，诊断和治疗技术的进步和广泛应用，挽救了成千上万生命，根据WHO的数据，仅本世纪的2000年至2016年，就成功避免了5300万人死亡[1]，医护工作者们可谓居功至伟。
对于神经科医生而言，最常遇到的结核病无疑是结核性脑膜炎。结核性脑膜炎(Tuberculous Meningitis，TBM)属于中枢神经系统结核病，大约占所有结核病例的1%。即使接受过治疗，结脑的死亡率仍然在10%~36.5%[2]，因此早期诊断和规范治疗十分重要，然而鉴别和诊断恰恰是结脑最大的难题。
临床上，结核性脑膜炎随着疾病轻重、阶段的不同，表现复杂多变，症状体征往往不典型，缺少特异性，又缺乏有效的检测手段和统一的标准，导致诊断仍然非常具有挑战性。甚至听闻有些地方，只要判断中枢神经系统感染，就抗结核、抗病毒、抗真菌等多管齐下，生怕漏诊。我们今天就来谈一谈结核性脑膜炎的诊断难题。
结核性脑膜炎的临床表现
结核性脑膜炎急性或者亚急性起病，一般来说，患者的症状体征随着病情发展加重逐渐出现。具体临床表现可包括[3]:
(1) 结核本身症状，如全身倦怠乏力、低热、消瘦、精神萎靡;
(2) 颅内压升高的症状，如头痛、恶心呕吐、视乳头水肿;
(3) 脑膜刺激征，如颈项强直、Kernig征阳性、Brudzinski征阳性;
(4) 脑神经损害的症状，单侧或双侧脑神经受累，展神经、动眼、滑车、面神经比较常见，表现为眼球活动障碍、复视、面瘫等;
(5) 脑实质损害的症状，如淡漠、谵妄等精神症状、意识障碍、癫痫甚至偏瘫，这可以由结核累及脑实质导致，也可以是结核性闭塞性动脉炎所致的梗死导致[3]。
结脑的临床表现复杂多变，缺少特异性，比如细菌感染的化脓性脑膜炎同样可以出现发热、头痛、脑膜刺激征，新型隐球菌脑膜炎也同样可以出现颅神经损害等。
结核性脑膜炎的脑脊液检查
结脑的实验室检查包括脑脊液检查和病原学检查，众所周知，典型的结核性脑膜炎脑脊液检查可以发现压力升高，细胞数升高(随病情变化从中性粒细胞为主过渡到淋巴细胞为主)，蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)升高等现象。
然而，研究发现，约有1/3的结核性脑膜炎患者脑脊液压力不升高，甚至降低。在疾病的早期，上面提到的细胞数与其他生化指标也可能改变不明显，或者还未来得及改变[2]。
ADA水平有助于鉴别感染类型，但在细菌感染时，ADA水平也可以升高[4]。有研究发现，将ADA升高阈值定为10 U/L时，对结核性脑膜炎诊断的敏感性和特异性分别为79%和91%[5]。还有研究发现阈值设为4 U/L时，敏感性和特异性分别为大于93%和小于80%，阈值设为8 U/L时，敏感性和特异性分别为小于59%和大于96%[6]。
由此可见，当脑脊液ADA大于8 U/L时基本可以证实结脑的诊断，小于4 U/L时可以排除结脑诊断，但在4~8 U/L之间时，依然很难判断。
结核性脑膜炎的病原学检查
结核性脑膜炎的病原学检查包括直接染色镜检、结核杆菌培养、PCR、T-SPOT试验等，相关敏感性、特异性我们总结如下表[2]:
直接镜检敏感性太低，结核杆菌培养耗时太长，目前T-SPOT试验被广泛使用。然而T-SOPT敏感性、特异性均不高，只能用于辅助诊断。临床上T-SPOT试验出现假阳性、假阴性的结果也屡有报道，不能仅仅见到T-SPOT阳性就认定为结核性脑膜炎。
结核性脑膜炎的影像学检查
结核性脑膜炎在CT和MRI上最常出现的特征包括:脑积水(45%~75%)、颅底脑膜强化(34%~38%)、梗死(15%~30%)、结核瘤(5%~10%)[2, 7]。因此，当同时出现颅底脑膜强化和脑积水时，强烈提示结脑，但如果没有这些特征，也不能完全排除[2]。
小结
结核性脑膜炎看似普通的常见病，诊断起来却往往是个难题。结脑的临床表现、实验室检查、影像学特点庞杂，与其他类型的感染性脑膜炎、脑膜癌病等鉴别起来实际上并不容易。由于目前技术所限，还缺乏统一的诊断标准和指南，临床医生可能还要继续基于以上各方面综合判断。
但医学飞速发展，近年又涌现出新的看似有前途的检测手段，如Xpert MTB/RIF，以其快速和准确已经被广泛推崇，或许在不远的将来结脑的诊断将不再是个难题。
参考文献:
[1] WHO, 2017年全球结核病报告.
[2] Wang, Y. and B. Xie, Progress on Diagnosis of Tuberculous Meningitis, in Computational Systems Biology: Methods and Protocols, T. Huang, T. Huang^Editors. 2018, Springer New York: New York, NY. p. 375-386.
[3] 张淑娟, 结核性脑膜炎诊疗概况. 中国当代医药, 2015(13): 第22-26页.
[4] Parra-Ruiz, J., et al., Rational application of adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid for the diagnosis of tuberculous meningitis. Infection, 2015. 43(5): p. 531-535.
[5] Xu, H.B., et al., Diagnostic value of adenosine deaminase in cerebrospinal fluid for tuberculous meningitis: a meta-analysis. International Journal of Tuberculosis & Lung Disease the Official Journal of the International union Against Tuberculosis & Lung Disease, 2010. 14(11): p. 1382-1387.
[6] Tuon, F.F., et al., Adenosine deaminase and tuberculous meningitis--a systematic review with meta-analysis. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2010. 42(3): p. 198.
[7] Özateş, M., et al., CT OF THE BRAIN IN TUBERCULOUS MENINGITIS. Acta Radiologica, 2015. 41(1): p. 13-17.
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