癌症为何难以根治 一些癌症为何难以根治?

我这里就单从药学的角度来比较一下细菌,病毒和癌症。这是我的个人看法,如果有不专业的地方还望医药专业的人士指正。

其实细菌,病毒,癌症的药物治疗的思路是很相似的。都是找到靶点,然后开发相应的小分子药物(抗生素,抗病毒药物,化疗药物,靶向药物)去抑制它们,从而让细菌,病毒和癌细胞无法增殖。然而,它们的结构不同却造成了结果的完全不同。首先说说细菌,细菌是一种原核生物,也就是它的基因组比人类简单得多。但细菌仍然有数千个基因,而且细菌作为最简单的细胞生命,还是有一套完整的代谢系统。这意味着什么呢?意味着在药学工作者眼里,细菌几乎浑身是靶点。因为细菌是原核生物,它的代谢系统和人类细胞的完全不一样,我们很容易设计出只抑制细菌代谢而对人副作用很小的药物。比如我们针对细菌的要害部位如DNA复制(喹诺酮),RNA转录(利福平),蛋白质合成(链霉素),细胞壁合成(青霉素)设计相应的小分子抑制剂就可以获得很好的疗效。这也就是为什么我们只要用少数抗生素,就能治好几乎所有的细菌感染。不过可惜的是,由于抗生素的滥用,细菌的耐药性近年来有愈演愈烈的趋势。首先说说细菌,细菌是一种原核生物,也就是它的基因组比人类简单得多。但细菌仍然有数千个基因,而且细菌作为最简单的细胞生命,还是有一套完整的代谢系统。这意味着什么呢?意味着在药学工作者眼里,细菌几乎浑身是靶点。因为细菌是原核生物,它的代谢系统和人类细胞的完全不一样,我们很容易设计出只抑制细菌代谢而对人副作用很小的药物。比如我们针对细菌的要害部位如DNA复制(喹诺酮),RNA转录(利福平),蛋白质合成(链霉素),细胞壁合成(青霉素)设计相应的小分子抑制剂就可以获得很好的疗效。这也就是为什么我们只要用少数抗生素,就能治好几乎所有的细菌感染。不过可惜的是,由于抗生素的滥用,细菌的耐药性近年来有愈演愈烈的趋势。然后说说病毒。病毒这家伙比起细菌就麻烦的多。病毒的基因只有个位数,比如HIV只有9个基因。病毒没有完整的细胞结构,需要依靠宿主细胞完成代谢。拿HIV来举例,HIV的复制先是逆转录酶把病毒RNA逆转录成DNA,然后整合酶把DNA整合进宿主细胞。之后宿主细胞转录HIV的DNA,产生大量病毒RNA,这些RNA指导宿主细胞合成病毒蛋白,然后病毒蛋白酶对病毒蛋白进一步处理形成成熟的HIV颗粒。然后说说病毒。病毒这家伙比起细菌就麻烦的多。病毒的基因只有个位数,比如HIV只有9个基因。病毒没有完整的细胞结构,需要依靠宿主细胞完成代谢。拿HIV来举例,HIV的复制先是逆转录酶把病毒RNA逆转录成DNA,然后整合酶把DNA整合进宿主细胞。之后宿主细胞转录HIV的DNA,产生大量病毒RNA,这些RNA指导宿主细胞合成病毒蛋白,然后病毒蛋白酶对病毒蛋白进一步处理形成成熟的HIV颗粒。

从这个过程我们可以看出什么呢?由于病毒的大部分代谢是通过宿主细胞完成的,我们没办法针对这些过程设计药物。我们显然不可能让药物去抑制HIVDNA的转录和翻译,因为它和宿主细胞用的是同一套机制。如果抑制它们会抑制正常的细胞的转录和翻译,也就是产生严重的毒副作用。所以我们只能针对病毒特有的代谢过程开发药物,比如HIV的逆转录酶抑制剂,整合酶抑制剂,蛋白酶抑制剂等等。

这造成什么后果呢?一方面病毒的有效靶点很少,比如HIV就3个。另一方面不同的病毒的靶点差别很大,比如丙肝病毒用的就是NS5B(RNA复制酶),NS5A。这使得抗病毒药物的适应面很窄,大部分病毒感染没有特效药。好了,病毒已经把人类弄得够呛了,现在谈谈癌症吧,癌症又是什么个情况呢?我们知道,癌细胞是正常细胞突变而来的,所以癌细胞的基因组和人类的类似,大约数万个基因。看起来有希望是不是?然而别忘了,癌细胞是人类正常细胞突变而来的,所以它的代谢机制和人类几乎是完全一样的!也就是我们面对这么多靶点,却无从下手,只能眼睁睁的看着癌细胞欢快的DNA复制,转录,翻译,增殖。因为如果我们试图抑制它们,必然会抑制正常的细胞活动,结果是杀敌八百,自损一千。好了,病毒已经把人类弄得够呛了,现在谈谈癌症吧,癌症又是什么个情况呢?我们知道,癌细胞是正常细胞突变而来的,所以癌细胞的基因组和人类的类似,大约数万个基因。看起来有希望是不是?然而别忘了,癌细胞是人类正常细胞突变而来的,所以它的代谢机制和人类几乎是完全一样的!也就是我们面对这么多靶点,却无从下手,只能眼睁睁的看着癌细胞欢快的DNA复制,转录,翻译,增殖。因为如果我们试图抑制它们,必然会抑制正常的细胞活动,结果是杀敌八百,自损一千。

为了减少癌症治疗带来的副作用,人们设想从癌细胞的特点出发设计药物,减少附带伤害,这就是化疗的原理。比如有的化疗药物就是专门针对分裂增殖快的细胞,就是利用了癌细胞无限分裂的特点。然而,人体也有其它增殖很快的细胞,比如毛囊,免疫细胞。所以化疗的人会掉头发,免疫功能会下降。

为了进一步减少药物的副作用,提高药物的特异性,人们又提出了设计药物抑制癌细胞特有的代谢过程,这也是靶向药的设计原理。最著名的就是治疗慢性粒细胞白血病的药物格列卫(Gleevec),这种药抑制癌细胞突变了的激酶的活性,使得癌细胞不能增殖。格列卫尽管不能治好慢粒,但已经成功把慢粒变成可控慢性病。这是靶向药物取得的巨大成功。然而,尽管过去的10多年药企在靶向药投入巨大的人力物力,却鲜有成功的,更没有复制格列卫的奇迹。原因是,癌细胞和人类细胞一样是真核细胞,所以细胞内的代谢机制非常复杂,我们很难找到一个强效的靶点,只要抑制它就能有效阻止癌细胞增殖。耶鲁大学曾经开发过一款靶向药,这款药确实达到了预期的效果,成功抑制了癌细胞的代谢,然而,意想不到的是,癌细胞又切换了另一条路径,反而提高了代谢效率,结果药物反而让病情恶化。最后这款药只能以惨烈的失败而告终()。所以尽管过去十几年上市了很多小分子药物,癌症的预后却没多大进展。

总之,细菌,病毒和癌症的特点决定了它们的治疗难度不同。细菌是全身都是靶点,病毒是靶点很少,而癌症则是全身都是靶点,但有效的靶点极少。这也是为什么小分子药物在细菌,病毒治疗取得了巨大的成功,而癌症仍然进展缓慢。不过近几年药企的热点逐渐从小分子靶向药转向免疫治疗,并产生了非常promising的结果,有望引领下一轮革命。这也告诉我们每种治疗癌症的方法都有其局限性,没有最好的疗法,只有最合适的疗法。


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