爱华网阿伐斯汀是一种强的竞争性组织胺H1受休拮抗剂，没有明显抗胆碱作用。对中枢神经系统的穿透能力低，本品可通过完全或部分阻止组织胺释放而缓解由其引起的症状。是较强的组胺H1受体拮抗剂，临床应于过敏性鼻炎及组胺诱发的皮肤病。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -基本信息
阿伐斯汀
中文品名：阿伐斯汀
药效类别：抗组胺药>氯马斯汀类
通用药名：ACRIVASTINE
别名：新敏乐；新敏灵。
化学名称：(2E)-3-[6-[(1E)-1-(4-Methylphenyl)-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propenyl]-2-pyridinyl]-2-propenoicacid
CA登记号：[87848-99-5]
分子式：C22H24N2O2
分子量：348.44
开发单位：Wellcome(英国)
首次上市：1988年，英国
性状：结晶，mp220~222℃(dec)。
胶囊剂：8mg。
性状：胶囊剂。
适应症：适用于治疗过敏性鼻炎、枯草热、荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。
不良反应：罕见嗜睡；偶有皮疹；没有或仅有轻微的病症症状（胃肠道紊乱、头痛及嗜睡）。
注意事项：肾功能不全者、孕妇、驾驶员或操作机器者慎用；小儿不用。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -简介
适用于治疗过敏性鼻炎、枯草热、荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。
阿伐斯汀(Avastin)的化学名称为“贝伐单抗”，是一种抗肿瘤的药物。是一种基因工程单克隆抗体药物，通过抑制能够刺激新血管形成的“血管内皮生长因子”，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，达到抗癌功效。
是瑞士罗氏公司的癌症治疗畅销药物，其2009年的销售额达59亿美元。这种药很贵，一支要上万元，一般只在一些特大型的医院用。2008年，罗氏制药生产的Avastin抗癌药获得FDA在美销售的批准。
阿伐斯汀用于治疗鼻敏感和炎症如打喷嚏和流鼻涕。也能缓解瘙痒和干草热。阿伐斯汀属于抗组胺药。如何使用这种药物，严格按照医生指示服用阿伐斯汀，不要超过也不要少于医生所开的剂量。阿伐斯汀可空腹或与食物同服。一旦您感觉好转，就停用阿伐斯汀，除非医生另有指示。
目前已被广泛用于治疗脑癌、肺癌以及结肠癌，用此药物进行每年花费可达约5万美元。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -合成路线
合成路线
一、2,6-二溴吡啶(2)的制备
在干燥反应瓶中，加人2,6-二氯吡啶74.2g(0.5mol)、冰乙酸1050g搅拌，溶解后，于110℃，通入溴化氢气体245g(3.0mol)(约7h)。反应毕，减压回收冰乙酸52.4g，冷却至室温，析出结晶，过滤。母液回收溶剂，冷却，析出结晶，过滤，合并两次结晶，空气干燥，得(2)111.lg(93.8%)，mp113℃。
二、2-溴-6-(4-甲苯酰)吡啶(3)的制备
在干燥反应瓶中，加人(2)19.5g(0.0823mol)、无水乙醚200ml，搅拌溶解后，在氮气保护下，冷却至-50℃，搅拌下，滴加1.65mol/L正丁基锂的己烷溶液50ml，保温继续搅拌0.75h后，加人对甲基苯腈l0g(0.086mol)和乙醚50ml的溶液，于-50℃搅拌3h后，升温至-30℃，加人2mol/L盐酸200ml，搅拌，析出固体，过滤，用水洗，得粗品(3)。用乙醇-水重结晶，得无色针状结晶(3)12.2g(53.7%)，mp97~98℃。IR(KBr):1660(c=0)cm-1,1H-NMR(CDCl3):δ7.2~8.1(m，7H，吡啶环，芳环H)，2.4(s，3H，CH3)。
三、2-(6-溴-2-吡啶基)-2-(4-甲苯基)-1,3-二氧戊环(4)的制备
在装有分水器的反应瓶中，加人(3)31g(0.112mol)、甲苯150ml、乙二醇10ml和对甲苯磺酸水合物4g，加热，搅拌，共沸脱水6h。反应毕，冷却，依次用冰冷却的碳酸氢钠溶液洗涤，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，加人石油醚(30~60℃)适量，析出结晶。过滤，干燥，得粗品(4)。用环己烷重结晶，得白色棱状结晶(4)24.3g(67.7%)，mp110~112℃。1H-NMR(CDCl3):δ7.0~7.8(m，7H，吡啶环，芳环H)，4.l(s，4H，2×CH2O)，2.35(8，3H，CH3)。
四、(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(5)的制备
在干燥反应瓶中，加人(4)3.5g(0.011mol)、乙醚l00ml，搅拌溶解后，冷却至-40℃，在氮气保护下，加入l.64mol/L的正丁基锂的己烷溶液10ml，加毕，于-50℃搅拌2h后，加入N,N-二甲基甲酰胺2ml，继续保温搅拌2h。升温至-30℃，加入2mol/L盐酸20ml，搅拌数分钟，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却。向剩余物中加人1,2-二甲氧基乙烷10ml，搅拌溶解后，于室温下加人乙酸乙酯基膦酸二乙酯2g(9mmol)、氢化钠0.22g和1,2-二甲氧基乙烷溶液10ml，继续保温搅拌2h。反应毕，向反应液中加入乙醚25m1、2mol/L盐酸5ml，搅拌数分钟后，静置，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却。向剩余油状物中加人乙醇14ml、浓盐酸3ml和水3ml的溶液，加热搅拌回流l0min后，冷却，加人冰水适量，于搅拌下，用10%碳酸氢钠溶液调至pH碱性，用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却。析出固体，得粗品(5)。用环己烷重结晶，得白色片状结晶(5)1g(30.8%)，mp108~110℃。
五、阿伐斯汀(1)的合成
在干燥反应瓶中，加人三苯基-2-吡咯烷乙基溴化膦7.2g(0.02mol)、无水甲苯75ml，搅拌溶解后，在氮气保护下，加人1.64mo/L正丁基锂的己烷溶液10ml，于室温继续搅拌0.5h后，加入(5)4.8g(0.016mol)和甲苯50ml的溶液，加毕，于75℃搅拌2h(反应液由橙色→深紫色→黄色)。反应毕，冷却至室温，加入乙醚150ml、2mol/L盐酸50ml，搅拌数分钟，静置，分出水层，乙醚洗涤后，冷碳酸钠溶液调至pH碱性，用乙醚提取，合并有机层。向有机层中加人草酸2.5g(0.028mol)和乙醇10ml的溶液，析出结晶，得(5)的草酸盐5.lg（含Z型和E型两种几何异构体,混合物的比例为2:1），mp148~155℃。在另一反应瓶中，加入(5)的草酸盐3.7g、碳酸氢钠适量、乙醚适量，搅拌数分钟后，加入1mol/L氢氧化钠20ml和乙醇100ml的溶液，加毕，减压加热回流5min后，用0.5mol/L硫酸调至pH7，浓缩至干，冷却，向剩余固体物中加入异丙醇150ml，搅拌溶解后，过滤，减压回收尽溶剂，冷却，析出固体，得粉红色固体2.5g。向该固体中加入乙酸乙酯适量，加热搅拌回流数分钟，冷却，析出结晶（此结晶为E,Z异构体(1),mp160~162℃），过滤，溶液减压浓缩，冷却，析出结晶，干燥，得粗品(1)。用异丙醇重结晶，得精品(1)0.55g(10%)。mp220~222℃(dec)。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -药动学
偶尔引起皮疹，罕见有嗜唾现象。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -药理机制
结构式
阿伐斯汀是20世纪80年代末期由葛兰素威康公司推出的酚嗪类抗组胺类抗过敏药物，为Triprolidine的衍生物，其分子式为C22H24N2O3，分子量为348.444,其主要药理机制为具有中等强度的直接拮抗H1受体的作用。
如抑制毛细血管的扩张和通透性增加，减少血管渗出，抑制呼吸道和消化道的平滑肌痉挛等，近年来还发现阿伐斯汀具有肥大细胞膜保护作用、拮抗5-羟色胺和极轻微抗胆碱作用。本品不易透过血脑屏障。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -作用机制
丙胺类包括溴苯那敏，二甲茚定，非尼拉敏，曲普利啶，具有强H1受体拮抗剂，具镇静作用。乙醇胺类包括曲美苄胺，卡比沙明，多西拉敏，具有显著的镇静作用与抗胆碱作用，胃肠道副作用较低。
乙二胺类包括美吡拉敏，氯吡啉，安他唑林，希司洛啶，具有中度镇静活性，可致肠紊乱和光敏反应。酚噻嗪类包括帕拉塞嗪、异丙嗪、丙酰马嗪、美喹他嗪，具有显著的抗胆碱作用与止吐作用，可致镇静和光过敏反应。哌嗪类包括西替利嗪、布克利嗪、美克洛嗪，具有止吐作用。
其他还有阿斯咪唑、阿扎他啶、特非那啶、阿伐司丁、巴米品、氯雷他定，是高选择性H1受体拮抗剂。本品从肠道吸收完全。T1/2为1.5h，有效的抗组胺作用可维持8h。在多剂量试验中用药超过6d未见药物蓄积作用。服药12h后，80％以原形从尿中排泄，13％在粪便中排泄。服用量的1/7以代谢物随尿排泄。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -临床应用
本类药物不良反应主要有中枢神经系统抑制，表现为乏力、头昏、困倦，嗜睡等。本药还有锥体外系反应、胃肠道功能紊乱及光敏性皮炎、血相紊乱等反应。注意事项：本药忌用于早产儿和新生儿。
这个年龄段的婴儿对其抗胆碱作用敏感，年纪稍大的儿童对其抗胆碱作用、镇静、低血压也十分敏感。抗组胺药因其嗜睡副作用，用药后病人不宜驾驶车辆、操纵机器，也不宜饮酒。因其阿托品样作用，伴发闭角型青光眼、尿潴留、前列腺肥大、幽门十二指肠梗阻的患者，慎用H1受体拮抗剂。
癫痫、严重心血管或重度肝脏疾病使用吩噻嗪类药的患者的哮喘患者，在服用抗组胺药时，应注意其他副作用。孕期服用，可能致婴儿畸形，但缺乏充分证据。口服：成人和12岁以上儿童用量8mg/次，1-3次/d。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -用法用量
成年人和12岁以上儿童：需要时服用一粒，每日不超过三次。
12岁以下儿童：直至目前为止，仍未有儿童服用欣民立的资料。
老年人：临床研究显示无需特别注意，然而，可适当地监测肾功能
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -体内过程
口服可从胃肠道迅速吸收，吸收良好,口服后30分钟左右开始起效，1.5小时即达血药峰值浓度，峰值浓度为150微克/L,血浆半衰期为1.5小时，有效的抗组胺作用可持续12小时。
阿伐斯汀主要通过肾脏代谢，少量通过肝脏代谢，连续给药一周后未见蓄积。本品的代谢产物仍然具有药理活性，其80%在三天内以原形从尿中排泄，少量随胆汁排泄。不易透过血脑屏障。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -注意事项
抗组胺药是一类能对抗组胺引起的各种病理反应的药物。本类药物可逆性占领组胺受体，竞争性阻断组胺与受体结合，从而表现抗组胺作用。组胺受体有H1和H2两种类型，激动时产生不同的效应。H1受体激动时可引起支气管及胃肠道平滑肌收缩，血管平滑肌舒张，心房肌收缩加强，房室传导减慢等。
H2受体激动时可引起胃壁细胞分泌胃酸增加等。这两类效应各被不同的药物所拮抗。H1受体拮抗剂取代了机体中的组胺，竞争性拮抗其作用，它不能灭活组胺，也不抑制其合成与释放。故主要用于缓解过敏反应的症状，如荨麻疹、血管神经性水肿、鼻炎、结膜炎，也可缓解皮肤病所致瘙痒；一些传统的H1受体拮抗剂可拮抗乙酰胆碱、5-HT、肾上腺素，并具有局麻作用；H1受体拮抗剂如苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪等因具镇吐作用，可用于治疗梅尼埃病及相关疾病的恶心、呕吐、腹泻症状。
一些药物还具有抗眩晕作用及镇静作用，异丙嗪因具镇静作用可用于术前麻醉及短期治疗失眠。H1受体拮抗剂可加强乙醇、巴比妥、催眠药、止痛药、抗焦虑药、安定药等中枢抑制药的作用。单胺氧化酶抑制剂可增强其抗胆碱作用。该药还可协同阿托品、三环类抗抑郁药的作用。可掩蔽氨基糖苷类等的耳毒性，使皮试呈假阳性而提前停药。在使用抗组胺药前，应充分了解其配伍禁忌。
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -关于上报停止使用的紧急通知
关于上报停止使用阿伐斯汀注射剂的紧急通知
请各医疗卫生单位清理各单位是否有该注射剂，将清理情况于9月16日上午以电子文档形式上报到区卫生局医政科邮箱，如有使用该注射剂记录同时上报停止使用阿伐斯汀注射剂情况。
2010年9月15日
阿伐斯汀_阿伐斯汀 -相关新闻
患者王阿姨在接受眼内药物注射后出现不良反应。
上海阿伐斯汀事件调查
61名眼疾患者在上海第一人民医院，注射一种叫“阿伐斯汀”的药而眼睛肿痛，视力模糊。令人讶异的是，“阿伐斯汀”仅被允许用于转移性结直肠癌，未被批准用于治疗眼疾，甚至它还没有在大陆上市。
一时间，医院被纷纷质疑为拿患者当小白鼠，甚至是谋私利。而医生则强烈否认，因为“阿伐斯汀”用于治疗眼疾，国外有许多成功先例，而且该药疗效好，价格低，他们也是为患者考虑。
那么，这场纷争中，谁是谁非？患者又何去何从？
所有不良反应都源于一次眼底注射，注射的药物叫阿伐斯汀（Avastin）。
2010年9月8日，48岁的纪昀（化名）因视网膜病变，在上海第一人民医院第一次注射了阿伐斯汀；同天，75岁的林昭（化名）因眼底黄斑，第四次注射了阿伐斯汀；一起注射的还有来自舟山的72岁的卢大爷，来自江苏的高中生周港……几个小时到1天后，他们陆续出现了眼部红肿、视力模糊的症状。
9月9日，上海市卫生局发布声明，上海市第一人民医院（以下简称“市一”）55名患者在接受眼科注射阿伐斯汀药物治疗后，出现眼部红肿、视力模糊等不良反应。一天后，这一数据被更新为61人，其中有17名患者接受了部分玻璃体摘除手术。接受注射人数则被公布为116人。
但卫生局未在声明中提及的是，阿伐斯汀今年刚刚在中国获得批准文号，还没在大陆正式上市，药监局批准的适应证，也仅限于转移性结直肠癌。
被注射的眼睛
经过治疗，前两天让纪昀夜不能寐的剧痛，已逐渐消失。但眼睛依然视物不清，他有些担心。负责治疗的大夫安慰说，他的情况比较乐观，应该没有太大问题。“谁知道呢，也许吧。”他扭了扭头，眼睛上蒙着的银色铁罩，折射出一道冰冷的光。
9月5日，在老家医院医生的推荐下，纪昀来到市一就医。检查后，医生向他推荐了阿伐斯汀这种药物。“就给我说比较便宜也比较有效，我就同意打针了。”随后，医生给了他一个预约的号码牌，让他9月8日凭号码牌到一楼119室交钱，然后换注射牌上二楼手术室打针。
打针前，病人们都签署了协议。协议正反面都是满满的字，大家排队签名。协议内容很多，比如“Avastin注射针剂我国以及我院药房尚未引进，一瓶针剂价格较高，目前是自费，不属于医保报销范围，可供约40人共用，所以每次注射前由一名患者自行买药，当次注射病人共同平摊药费”。又比如，“根据文献报道，局部注射并发症主要是出血、感染、高眼压、白内障等，能导致视力不可逆丧失，并发症发生率为0.1%到0.01%不等。”纪昀没细看就签了名。也有不少患者细看了，但还是签字。
多名患者回忆，打针过程很快。病人换上消毒服，走进手术室，阿伐斯汀被打进眼睛玻璃体，然后，用纱布蒙住打针的眼睛，医生再嘱咐两句，就可以回家了。
下午1时多，纪昀注射完，回到了老家。当晚6时，他遵医嘱拿掉纱布，发现眼睛充血，视线模糊。“我以为是正常反应。但是第二天头疼了一整天。”感到不对劲的纪昀于10日打电话给医院咨询，被告知必须复查。
8日晚7时多，跟纪昀同天注射的林昭，已接到医院要求过去复查的电话。在女儿陪伴下，她来到医院，随后，老太太被确诊为眼内炎，要求留院观察。
2天后，已经有100多人赶到了医院，61人因患“眼内炎”被要求住院治疗。
被用于治疗眼疾的抗癌药
每一个人都意识到，他们注射的阿伐斯汀出了问题。阿伐斯汀，是瑞士罗氏制药下属的基因技术公司出品于2004年的药物，是目前世界上最畅销的抗癌药物，去年全球销售额高达60亿美元左右。它曾一度被誉为奇迹，是通过抑制血管生成发挥抗癌作用的史无前例的新药。
阿伐斯汀出来没多久后，国外有医生发现，这种药在治疗眼底先天血管性急病、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞方面，与现时黄斑病变的认可药物Lucentis药理一样，同样可抑制血管增生。但前者100毫克只要4000元人民币左右，且可供30-40人使用；后者一针要8000元，一个疗程需要3针。
这让包括美国、德国、加拿大在内的国家，都成立了课题组，研究它在治疗眼底病方面的功效。虽然至今没有拿到美国FDA的认证，却依然被不少医生用于治疗眼底病。
2008年底，加拿大曾经出现32例患者因使用阿伐斯汀而感染眼内炎的事故，基因技术公司因此发出公告，要求医生们停止使用它，但引起医生们的集体反对。最终，罗氏制药集团不得不同意，阿伐斯汀可作为非适应证药物使用，即某种药物获得上市批准后，医生根据研究结果和临床证据，在患者充分知情同意的情况下，将其用于获批适应证之外的其他疾病。
在中国，香港有不少私人医生使用。市一医生方成（化名）私下向时代周报记者承认，他们在2008年初就率先在上海使用，随后新华医院也开始引进。
业内人士透露，在中国使用阿伐斯汀治疗眼底病，并不是秘密。记者搜索医疗文献，也发现，南京医科大学附属眼科医院、武汉艾格医院等多家医院，均有使用阿伐斯汀治疗眼底病的论文出现。“我们之前用得挺好的。”方成说，这次所有患者都是眼内发炎，这种情况之前几乎没有出现过。他说，以前注射，最多是未见改善，或者不吸收，但都是极少数。
不可否认，阿伐斯汀给患者的确带来了好处。在没有它之前，患者们治疗眼底出血症状，一般都是用激光疗法，但价格昂贵，6000元左右一次。使用跟激光效果相近的阿伐斯汀，价格则低廉很多，在市一，一般来说，一针才300元，如果人多，一针才100多元。
上海市第一人民医院对患者进行眼内注射阿伐斯汀药物后，有55例患者出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状，专家初步诊断为“眼内炎”。
超范围用药
但必须注意的一个事实，在大陆，阿伐斯汀今年5月份才拿到国家药监局的批号，定名为“安维汀”。“我们能确定，这的确是我们公司的安维汀。”上海罗氏制药有限公司企业传播部高级经理曹涌说，此药在大陆仅被允许用于转移性结直肠癌，他还强调，这个药在今年10月份才开始上市，正规医院、药店均没有该药。因此，他无法评论市一的药从何处来。
此消息被多方证实后，一片哗然。关于市一是否涉及个人谋利，是否在进行非法临床试验的猜测，屡屡传出。
方成强烈否认，医院使用阿伐斯汀是为了临床试验或者谋利。他一再强调，当时他们决定使用这药，仅仅是因为效果好，价格低。“但我们超范围用药，肯定是逃不掉的。”方成向记者承认。对于药的来源问题，方成则和市一一样，保持了缄默。
在医院的注射须知上，记者则看到了“每次注射前，由一名患者自行买药，当次注射病人共同平摊药费。药物并非医院提供，而是患者自行购买，所以分摊药费是当场交给购买药品的病人，请带好现金和零钱，每次约300元。”“药物并非由医院提供”一句还被加粗标明出来。
医院的孙晓东教授在向患者家属解释时，也用了病人自行购买药品来解释。但对孙晓东的这个解释，患者家属并不同意。多人向记者证实，每次打针时，都有同一个既不像病人也不像家属的人在收钱。收钱后没有收据，医院也不会在病历上注明，只是盖上一个章证明。
另一家医院医生则表示，他们当时决定用阿伐斯汀治疗眼底病，是因为该院眼科主任在国外待过很长时间，见过其疗效。而药的来源，普通医生并不知晓，都是“上头”在作决定。“我们用药，都是主任打电话订购。”该名强烈要求不透露姓名的医生说，一般科室需要用药了，主任就会写一个电话号码给秘书，随后，秘书会照着电话打过去，说明要多少后，药就会被人用冰袋装着过来，送来的药一般都是100mg剂量的。具体从哪里出来他并不清楚，但他曾听主任提到，有一部分是从香港过来的。该医生同时还表示，他们超范围用药，并不是为了谋利或者临床试验。“这个药便宜，效果又好，中国的患者太穷了。”他说，很多患者，根本就做不起激光治疗，至于罗氏公司的另一种治疗眼底变形黄斑的药Lucentis，在大陆被卖到1.2万元左右1支，还只有北京几家高干医院使用。
药品疑被污染
至今，上海市卫生局也没有说明为何出现大规模眼内感染。“我们还在调查过程中。他们最新发布的消息是，9月14日有10名患者痊愈出院。
但一名知情人向记者透露，目前初步怀疑，可能是药品在调制过程中，受到污染。但他同时表示，并不排除药品本身副作用的可能。
怀疑并非没有道理。陆女士2年多前曾在市一治疗过黄斑变性，4针后，她几乎痊愈，并没有出现任何不良反应。这次，她黄斑变性再次复发，过来打针，不料感染了。
另一个佐证是，香港医院药剂师协会曾表示，因为众多人注射的关系，药品都必须由100mg单独拆分，调配该药必须在无菌工作间由医护人员调配，否则药品可能受污染，导致病人眼球发炎。而2年前加拿大32例眼内炎事件发生后，美国医学界就曾以自己未有一例感染患者为由，质疑加拿大方面药品被污染。“这个药的保存条件比较高。”上述向记者提供药品来源途径的医生说，阿伐斯汀说明书上要求是2℃-8℃，但最好是4℃。如果低于0℃会失效，而高于4℃，效果则没那么好。他还表示，在美国念书时，就跟着老板做阿伐斯汀在黄斑水肿方面的研究，到他学成归国时，临床试验已经进行到第三期，而完成的前两期，没有出现任何眼内感染的迹象。
跟医生说法相对的是，香港视网膜病变协会今年6月一份报告指出，阿伐斯汀只适用于静脉注射而非眼内注射，因为适用于后者的药物研发过程更为严谨，以往亦早有该药物眼内注射后导致眼部感染的个案，而感染与并发症的严重程度和发病率是不能准确预测的，“最坏的甚至会构成生命危险”。
于是，关于阿伐斯汀是否该被禁用，是否一次特殊事件就阻止新技术的推广，市一是为自己谋福还是为了普通病人谋福，一时间被讨论得热火朝天。
不过，对患者来说，外界的热闹与他们无关，他们唯一关心的是，视力能否恢复到以前。
