爱华网氟胞嘧啶抗真菌类药物，英文名：Flucytosine .本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或微臭。本品在水中略溶，在乙醇中微溶；在氯仿、乙醚中几乎不溶；在稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中易溶。口服用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌玻。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -基本信息
中文名：氟胞嘧啶中文别名：安拉喷;4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮;5-氟胞嘧啶英文名称：Fluorocytosine英文别名：5-Flurocytosine;4-amino-5-fluoro-3H-pyrimidin-2-one;Flucytosinum[INN-Latin];Ro2-9915;Fluorcytosine;Flucytosin;Ancobon(TN);4-Amino-5-fluoro-2-pyrimidinol;Flucitosina[DCIT];5-Fluorocystosine;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pyrimidinone;Ancotyl;6-Amino-2-oxo-5-fluoropyrimidine;2-Hydroxy-4-amino-5-fluoropyrimidine;Flucytosine;Flucytosine(JP14/USP);5-FC;5FC;Alcobon;Cytosine,5-fluoro-(6CI,7CI,8CI);5-Fluorocytosin;2(1H)-Pyrimidinone,4-amino-5-fluoro-(8CI)(9CI);Ancotil;Ancobon;Cytosine,5-fluoro-;CASNo.：2022-85-7EINECS号：217-968-7分子式：C4H4FN3O分子量：129.09
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -功用作用
氟胞嘧啶结构式
抗真菌药，对念珠菌、隐球菌，以及地丝菌有良好的抑制作用，对部分曲菌，以及引起皮肤真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。对其他真菌和细菌都无作用。
口服吸收良好，3～4小时血药达到高峰，血中半衰期为8～12小时，可透过血脑屏障。临床上本品用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，可与两性霉素B合用以增疗效（协同作用）。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -医学原理
药理毒理
脱氧核糖核酸
本品为抗真菌药。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉属有一定抗菌活性，对其他真菌的抗菌作用均差。本品为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶。替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的合成。真菌对本品易产生耐药性，在较长疗程中即可发现真菌耐药现象。
药代动力学
起药物滤过作用的肾小球静脉注射本品2g的血药峰浓度(Cmax)约为50mg/L，血清蛋白结合率为2.9～4%，表观分布容积(Vd)为0.78±0.13L/kg。药物广泛分布于肝、肾、心、脾、肺组织中，其浓度大于或等于同期血药浓度，炎性脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的50-100%。本品亦可进入感染的腹腔、关节腔及房水中。血消除半衰期(t1/2?)为3～6小时，肾功能不全患者可明显延长，无尿患者半衰期(t1/2)可达85小时。本品经肾小球滤过排泄，约90%以上的药物以原型自尿中排出。本品可经血液透析排出体外。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -制备方法
由5-氟尿嘧啶经氯化、氨化、水解而得。
1.氯化将5-氟尿嘧啶和三氯氧磷加入氯化锅，搅拌，控制在20℃以下滴加N,N-二甲基苯胺。滴加完毕，升温到110℃左右反应2h。冷至室温，放至冰盐水中冰解，维持15℃搅拌1h。过滤，水洗，得2,4-二氯-5-氟嘧啶。
2.氨化将2,4-二氯-5-氟嘧啶溶解在乙醇中，搅拌，控制在35℃以下滴加氨水。滴毕，降温至25℃反应3h，减压回收乙醇至干，加水搅拌升温到20℃。过滤，用水洗涤结晶，干燥，得出4-氨基-2-氯-5-氟嘧啶。
3.水解将4-氨基-2-氯-5-氟嘧啶和盐酸混合，搅拌升温至90-95℃,反应2h后，减压浓缩至干，加水溶解结晶，加活性炭脱色。过滤，滤液用氨水调pH至7-8，放置过夜。甩滤，用水洗涤结晶，经精制即得氟胞密啶。总收率50%。该法的起始原料为抗癌药氟尿嘧啶[51-21-8]，也可以采用氟尿嘧啶的前体，即2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为原料，经氯化，氨化，水解制备氟胞嘧啶，收率70%。将上述前体加入甲苯中，再加入二甲基苯胺，加热至50-60℃，滴加三氯氧磷。然后105-110℃反应3h。冷却至室温，将反应液加入甲苯和水的混合液中，在25-40℃搅拌。分出甲苯层，水层用甲苯提出取，将提出取液与甲苯层合并，先减压回收甲苯，再收集86-90℃（2.66kPa）馏分即得2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。
4.将上步氯化产物与无水甲醇加入压力釜中，在室温下通氨至饱和，缓缓升温使压力达到0.5MPa，搅拌反应过夜。冷到室温出料，经处理得2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶，熔点189-191℃。将其与30%盐酸在100-105℃反应3h。水解物减压蒸干，用水溶解残留物，加氨水碱化到pH8.
5，冷却至5℃以下，过滤，得氟胞嘧啶粗品，用水重结晶即得成品。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -适应症
用于念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部感染和尿路感染。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -用法用量
静脉滴注一日0.1～0.15g/kg，分2～3次给药，静滴速度4～10ml/分。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -不良反应
药物导致的皮疹1.本品可致恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等胃肠道反应。2.皮疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。3.肝毒性反应可发生，一般表现为血清氨基转移酶一过性升高，偶见血清胆红素升高，肝肿大者甚为少见。4.可致白细胞或血小板减少，偶可发生全血细胞减少，骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B者较单用本品为多见，此不良反应的发生与血药浓度过高有关。5.偶可发生暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍和头痛、头晕等。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -禁忌症
严重肾功能不全及对本品过敏患者禁用。动物实验有致畸作用，虽在人类中尚未证实有此问题存在，但因本品在体内部分可转变为5-氟尿嘧啶，孕妇使用必须权衡利弊。中国医学健康网下列情况应慎用：①骨髓抑制、血液系统疾病、或同时接受骨髓抑制药物；②肝功能损害；②肾功能损害，尤其是同时接受两性霉素B或其他肾毒性药物时。肾功能损害者药物的消除半衰期明显延长，无尿患者可延至85小时，因此宜减量及延长给药间期，并应测定血药浓度调整用药。
有肝病者不宜应用。肾功能损害者应用本品时需减量。恶性血质不调及骨髓储备力减少的病人，用此药应小心。多发性骨髓瘤、肾功能不全或有骨髓病的病人用此药有特殊危险性。妊娠妇女尤其是妊娠早期者，除非有绝对指征，一般不宜应用。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -注意事项
1.单用本品在短期内可产生真菌对本品的耐药菌株。治疗播散性真菌病时通常与两性霉素B联合应用。
2.下列情况应慎用：(1)骨髓抑制、血液系统疾病、或同时接受骨髓抑制药物。(2)肝功能损害。(3)肾功能损害，尤其是与两性霉素B或其他肾毒性药物同用时。
3.肾功能减退者需减量用药，并根据血药浓度测定结果调整剂量。
4.用药期间应进行下列检查：(1)造血功能，需定期检查周围血象。(2)肝功能，定期检查血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和血胆红素等。(3)肾功能，定期检查尿常规、血肌酐和尿素氮。(4)肾功能减退者需监测血药浓度，峰浓度(Cmax)不宜超过80mg/L，以40～60mg/L为宜。
5.定期进行血液透析治疗的患者，每次透析后应补给37.5mg/kg的一次剂量。腹膜透析者每日补给0.5～1.0g。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -孕妇及哺乳期妇女用药
动物实验有致畸作用。人类中虽未发生，但因本品在体内可转变为氟尿嘧啶，对孕妇必须权衡利弊，慎重应用。本品是否经人乳分泌缺乏资料。由于许多药物经乳汁分泌，加之本品对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，哺乳期妇女不宜使用或于使用时停止哺乳。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -儿童用药
儿童使用本品的安全性及有效性尚缺乏资料，因此儿童不宜使用。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -老年患者用药
老年患者肾功能减退，需减量应用。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -药物相互作用
1.阿糖胞苷可通过竞争抑制灭活本品的抗真菌活性。
2.本品与两性霉素B具协同作用，两性霉素B亦可增强本品的毒性，此与两性霉素B可使细胞摄入药物量增加以及肾排泄受损有关。
3.同时应用骨髓抑制药物可增加毒性反应，尤其是造血系统的不良反应。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -药物过量
药物过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄。必要时予以血液透析。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -检查
检验用的冰醋酸氟尿嘧啶取本品适量，加水醋酸－水(8:2)溶液制成每1ml中含25mg的溶液作为供试品溶液；另取氟尿嘧啶对照品适量，加上述溶剂制成每1ml中含0.05mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述二种溶液各20μl,分别点于同一硅胶薄层板上，以氯仿－冰醋酸(13:7)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照品溶液的主斑点比较，不得更深。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（附录ⅧL）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣不得过0.2％。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH），含重金属不得过百万分之二十。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -鉴别
鉴别中用到的溴水(1)取本品的水溶液(1→100)5ml，加溴试液0.15ml，溴液的颜色即消失或减退。
(2)取本品适量，加盐酸溶液(9→100)制成每1ml中含0.01mg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在286nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.71。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集625图）一致。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -含量测定
取本品约0.1g，精密称定，加冰醋酸20ml与醋酐10ml，微热使溶解，放冷，照电位滴定法（附录ⅦA），用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于12.91mg的C4H4FN3O。
氟胞嘧啶_氟胞嘧啶 -参考资料
1、中国医学药典 第二部。肝癌治疗机理
探讨组织特异性胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)系统热化疗对转CD基因的肝癌SK-HEP-1细胞CD基因表达量有无影响;讨论组织特异性CD/5-FC系统热化疗对裸鼠肝癌的抑制作用。方法将质粒PCD2和G1AFPCDNa在感受态细菌中大量扩增,碱法抽提质粒,质粒PCD2用BamH1酶和EcoR1酶切鉴定,质粒G1AFPCDNa用Sal1酶切鉴定并测序;用脂质体法分别转染肝癌SK-HEP-1细胞,以含400mg/lG418RPMI1640培养液选择培养,14天后挑选抗性克隆并大量扩增,RT-PCR检测目的基因的表达情况;在96孔细胞培养板中分别对两种转基因SK-HEP-1细胞进行前药5-FC热化疗,MTT法测活细胞比率并计算细胞杀伤率,并比较两种转基因的细胞对5-FC的敏感性;随后收集热疗后残余SK-HEP-1-G1AFPCDNa细胞并抽提细胞总RNA,用实时荧光定量PCR(Real-TimePCR)检测热化疗前后SK-HEP-1-G1AFPCDNa细胞CD基因的表达情况,以比较热化疗前后目的基因表达有无差异。
随后将90只裸鼠随机分为三组:对照组、AFPCD热疗组、AFPCD非热疗组,每组30只,脾内注射法建立肝癌动物模型,对照组腹腔注射生理盐水,热疗组腹腔注射43℃5-FC,非热疗组腹腔注射不加热5-Fc,观察各组裸小鼠的肝癌生成率、肝癌数目、光镜以及电镜下肿瘤组织病理学变化、肿瘤细胞凋亡指数,裸鼠生存期等指标,RT-PCR检测各组肿瘤组织中CD基因的表达情况,同时检测裸鼠胰腺,胃,结肠组织中CD基因有无表达。
结果质粒PCD2用BamH1酶和EcoR1酶切鉴定可见1.5k酶切片段;质粒G1AFPCDNa用Sal1酶切鉴定可见1.9k酶切片段;基因测序与GenBank中公布的E-CD序列一致,脂质体法将PCD2和G1AFPCDNa转染肝癌SK-HEP-1细胞后,RT-PCR证明CD基因整合并能够稳定表达,转染G1AFPCDNa的肝癌SK-HEP-1细胞比转染PCD2的SK-HEP-1细胞CD基因的表达活性明显增强;5-FC转基因细胞热化疗证明SK-HEP-1-G1AFPCDNa比SK-HEP-1-PCD2对5-FC更敏感,其IC50分别为0.12mmol/l和0.98mmol/l,表明在组织特异性驱动子TRS驱动下,目的基因的表达活性明显增强;实时荧光定量PCR(Real-TimeRT-PCR)检测得到热化疗前CD基因表达的ct值29.53±1.1974,beta-actinct值20.82±2.7385;热化疗后CD基因表达的ct值30.285±1.201,beta-actinct值21.225±2.237;行△△Ct法进行相对定量比较无明显差异(P0.05,t=1.4521,ν=38),表明热疗不会影响转染基因的表达活性。
将成功转染G1AFPCD基因的SK-HEP-1细胞注射脾脏,同时药物干预后四周后,对照组有30只成瘤,成瘤率为100%;非热疗组有24只成瘤,成瘤率为80%;热化组9只成瘤,成瘤率为30%;肿瘤肝脏种植率非热疗组与对照组无明显差异(P0.05),而热疗组与对照组比较有显著差别(P0.01),平均肝癌数(x±s)对照组为13.6±8.79个,非热疗组为5.6±2.85个,热疗组为0.6±0.65个,热疗组与非热疗组平均肝癌数目明显少于对照组,差异有统计学意义(P0.01);普通病理可见对照组肿瘤组织中,肿瘤细胞生长活跃,并可见细胞核分裂相和瘤巨细胞;而在非热疗组肿瘤组织中,瘤细胞数减少,肿瘤细胞空泡变性,细胞核皱缩,边集甚至消失,特别是在热疗组肿瘤组织标本中更加明显,仅残留少量肿瘤细胞,并可见散在的成纤维细胞,淋巴细胞和嗜酸性粒细胞;透射电镜下可见对照组肿瘤细胞呈不规则形,体积较大,核大,核仁明显,核分裂相易见,细胞浆内细胞器丰富,但无明显的凋亡小体;热疗组大量肿瘤细胞呈胞体凝缩,胞质浓缩,核糖体及线粒体聚集,细胞核固缩,核碎裂等表现,并可见大量有完整细胞膜包裹的凋亡小体,各组肿瘤标本中均有CD基因的表达,胰腺,胃,结肠组织中没有CD基因的表达。
治疗真菌感染
21例系单独使用氟胞嘧啶,3例则并用两性霉素B。致病菌有新型隐球菌、白色串珠苗,热带串珠菌及球拟酵母菌(Torulopsisglabrata)。24例中3例肺部隐球菌感染、2例白色串珠菌眼内感染以及8例由白色串珠菌或球拟酵母菌引起的尿路感染疗效最佳,结果痊愈。1例隐球菌引起的肺及脊椎感染也获得良好的临床效果。4例有其他严重疾病并发播散性串珠菌病的患者2例获得痊愈,作者综合应用两性霉素B和氟胞嘧啶治疗了3例重笃患者,1例隐球菌性脑膜炎合并有椎管感染。
