乌头类生物碱 乌头类生物碱 乌头类生物碱-简介，乌头类生物碱-来源

乌头类生物碱是一类化学结构复杂和生物活性较强的中药成分，绝大部分存在于乌头属（Aconitum）和翠雀属（Delphinium）植物中，是乌头类有毒中药类的主要化学成分。乌头类生物碱被认为是乌头属中药材的特征生物活性成分，但大多数乌头属药材都含有大量的有毒双酯型乌头碱，治疗量与中毒量非常接近，极易发生中毒事件。

乌头类药材_乌头类生物碱 -简介

乌头类生物碱，包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱等，即是乌头类有毒中药的药效成分，同时也是毒性成分。但大多数乌头属药材都含有大量的有毒双酯型乌头碱，其中乌头碱为此类药材中广泛存在且含量较高的一种。

药理研究证明，乌头类中药具有镇静、镇痛、强心、抗炎、抗肿瘤等作用。由于其主要有效成分为剧毒的双酯型生物碱，而且治疗量与中毒量接近，如临床用药稍有不慎，容易引起中毒甚至死亡。

乌头类药材_乌头类生物碱 -来源

乌头类生物碱绝大部分存在于乌头属（Aconitum）和翠雀属（Delphinium）植物中。

乌头属植物在中国有170余种，资源十分丰富。乌头类有毒中药能祛风除湿，温经止痛，常用于风湿麻痹。关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，麻醉止痛等。从古至今，就被广泛应用于临床，如《伤寒论》载方113个。其中有附子者20个，占总载方量的18％。

2005版中国药典收载的乌头属中药有：川乌、草乌、制川乌、制草乌、草乌叶、附子，其中附子炮制品包括盐附子、黑顺片、白附片、淡附片、炮附片等。

乌头类药材_乌头类生物碱 -化学成份

通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振、串联质谱等方法对从乌头类有毒中药中分离出来的乌头生物碱进行结构鉴定，目前（21世纪初）已发现了400多种生物碱。如：

乌头中的剧毒成分乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等；

白花瓜叶乌头中的大渡乌头碱、13、15-双去氧乌头碱、indaconitine、景阳碱、塔拉萨敏、查斯曼宁、ezochasmanine七种去甲二萜生物碱；

甘青乌头中异叶碱、阿替素、benzoylheratisine tanwusine、tangutisine tangerine、hordeine、tangutimine、hetisinone、塔拉萨敏；

吉林乌头中C19二萜生物gigaconitine以及8-acetylex celsine、11-acety-1，19-epoxydenudatine、lepetine、denudatine、β-谷甾醇、槲皮素、芦丁等其他类成分；

瓜叶乌头根中分得氨茴酰牛扁碱、牛扁碱、8-酰滇乌碱、伪乌头宁、sachacontine、尼奥宁、senbusine、6-表弗斯生、滇乌碱、印乌碱、查斯曼宁等12个C19 二萜生物碱；

直缘乌头根中分得黄草乌碱甲、草乌甲素、膝乌碱、14-乙酰塔拉萨敏、chasmaconitine等11个二萜生物碱，其中黄草乌碱甲和chasmaconitine是首次从该植物中分离得到；

多根乌头中分得12-表-欧乌碱、乌头碱、脱氧乌头碱、新乌碱和准葛尔乌头碱；

丽江乌头中分得丽乌碱等，东川乌头中分旬滇羟碱。

有研究初步证实了二萜双脂型乌头类生物碱的水解途径。二萜双酯型乌头类生物碱可先水解，失去乙酰基生成单脂型二萜生物碱（如苯甲酰乌头碱），再继续水解失去苯甲酰基生成乌头原碱。水解后产物的毒性明显下降，苯甲酰乌头碱毒性约为乌头碱的1/200，乌头原碱的毒性仅为乌头碱的1/2000。

乌头类药材_乌头类生物碱 -药理作用

乌头类生物碱具有多种药理作用，主要表现为对心血管系统的作用、抗炎、对中枢神经系统的作用。

心血管系统作用

1、强心作用

大量的试验表明乌头、附子具有较强的强心作用，其水煎液可使离体兔、大鼠心脏心跳振幅加大，频率加快。对麻醉犬心脏收缩也有增强作用。

乌头、附子浸出液中含有大量酯类生物碱，可引出心律失常，对心脏呈现毒性作用，乌头、附子经长时间水煎加热后，酯类生物碱大为减少，但强心作用更为明显，去除酯类生物碱后的残渣部分，亦有较强强心作用，表明强心的主要有效成分对热稳定，并非酯类生物碱起到主要强心作用。

研究表明，去甲乌药碱是β-肾上腺素能受体激动剂，并能阻断а1受体。另外，从附子中分离得到的去甲猪毛菜碱（salsoline）、尿嘧啶、附子苷，均有强心作用。

2、抗休克作用

静脉滴注附子水溶性部分或一次性注射30mg/kg于内毒素引起休克的猫，结果表明能对抗平均主动脉压力，左心室压力及上升最大速率的降低，使心率减慢并延长存活时间，提示对内毒素引起的休克有治疗作用。

附子用于“阳衰欲脱、身凉肢冷、脉微欲绝”，以回阳救逆，提示附子除了强心外，可能还有抗休克作用。

3、对心率的影响

乌头和附子同时含有致心律失常和抗心律失常的成分。

研究表明抗心律失常成分主要在附子提取物中极性较大的部位中。

致心律失常的主要成分是酯型生物碱，乌头碱对离体心脏、心房和乳头的作用是先兴奋后抑制，然后出现心律不齐，可使传导阻滞，室速、室颤，最后心跳停止，并呈现明显量-效关系，表现为毒性作用。

4、对血压和血流量的影响

去甲乌药碱是降压成分之一，给麻醉开胸犬静脉注射附子注射液2g/kg，去甲乌药碱50μg/kg，可使冠脉血流量明显增加，冠脉阻力和总外周阻力降低，心排出量和心脏指数以及心肌氧消耗量增加，但去甲乌药碱使心率明显加快，血压下降。

熟附片煎剂能引起麻醉犬或猫下肢血管及冠状血管显著扩张，血压下降，研究表明与四肢血管扩张有较大的关系，由此可解释病人服用或注射含乌头、附子的制剂后，四肢变暖的原因，对四肢厥逆的治疗作用可能也与此有关。此外，乌头总生物碱和乌头碱对血管具有舒张作用。

抗炎作用

附子水煎液对巴豆油所致小鼠耳部炎症、甲醛所致大鼠足跖肿胀炎症模型所致炎症表现出显著抗炎作用，口服附子水煎剂能明显抑制甲醛或蛋清引起的大鼠踝关节肿；

附子总生物碱、乌头碱类生物碱对多种炎症模型，如毛细血管渗透性增加，角叉菜碱足躁肿胀、受精胚的浆膜囊上的肉芽形成，都有明显的抑制作用。

测定附子抗大鼠蛋清性关节肿效应，推算其抗炎半衰期为8、11小时。乌头碱、中乌头碱、次乌头碱是乌头、附子抗炎作用的有效成分。

对中枢神经系统的影响

1、镇痛作用

有研究表明，附子提取物去除乌头中酯类生物碱后，镇痛作用减弱，而保留了酯类生物碱后镇痛作用极为显著，提示，酯类生物碱是镇痛作用的有效成分。

附子煎液可使小鼠痛阈明显提高，镇痛强度与剂量呈正相关，用醋酸扭体法给小鼠附子煎液，扭体次数明显减少。

乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、3-乙酰乌头碱均为镇痛的有效成分，其中3-乙酰乌头碱的镇痛作用不产生耐受性及身体依赖性。

2、镇静作用

生附子水煎液能延长小鼠环已巴比妥钠睡眠时间，并有抑制自发运动倾向，使小鼠体温下降，减少自主运动，而炮制附子在相同剂量下则无以上作用。

给小鼠灌胃生川乌醇提物，能显著延长小鼠常压耐缺氧条件下的存活时间。

乌头碱可抑制呼吸中枢，使呼吸变慢，兴奋迷走中枢，0.002μg/kg注入家兔第四脑室可引起麻醉现象。

综上所述，乌头类有毒中药用于心血管系统时，因为主要是去甲乌药碱等生物碱起药效，而酯型生物碱表现出来的是毒性作用。抗炎镇痛时，酯型生物碱表现为治疗作用。

乌头类药材_乌头类生物碱 -药代动力学

肖凤玲等将生物碱作为一个整体研究其药代动力学过程在研究乌头类生物碱的体内过程时， 取SD大鼠56只，随机分为7组，每组8只，雌雄各半，均按18mg/kg剂量尾静脉注射四逆注射剂，各组分别于给药后5min，10min，20min，30min，45min，60min，90min眼眶取血至死。

乌头类生物碱在注射剂中主要以水解物的形式存在，研究发现该制剂中乌头生物碱在大鼠体内呈一级动力学消除，符合静脉注射后的开放一房室模型的特征，所得血药浓度-时间的动力学方程为ρ=1.36194e-0.69576t；半衰期：0.99604h；消除速率常数：0.69576/h；AUC：1.9575hmg/L； 总清除率：0.27249L/kgh；表观分布容积 ：0.39164L/kg。

张兴华用健康实验用家兔按0.06mg／kg的剂量由耳缘静脉注入浓度为100ug/ml的乌头碱水溶液，从颈动脉插管取血，样品处理后，以丁卡因为内标，进行HPLC测定。所测结果为1min 1460ng/ml，3min 990ng/ml，5min 813ng/ml，15min 657ng/ml， 30min 426ng/ml，50min 287ng/ml，70min 180ng/ml 90min 120ng/ml ll0min 89ng/ml 130min 46ng/ml。

周钟鸣对5只家兔皮肤涂抹肺康豪1.67g／kg(50cm／kg)，0-24h从耳静脉经一定间隔时间取血，测定血浆中次乌头碱浓度。药－时曲线分析符合有滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型。药动学参数为：吸收半衰期：1.60h，消除半衰期：7.34h，达峰时间：4.75h，最高浓度：1006.7ng／ml，AUC：11502.6(ng／mL)×h。

乌头类药材_乌头类生物碱 -脏器分布

实验表明，乌头碱在中毒大鼠体内组织的分布较为广泛，口服给药后除胃、肠各脏器外，以肝和肺药物含量最高，心、肾、脾次之，生殖器官、肌肉、脂肪和脑组织中含量最低。

李文东等取SD大鼠灌胃给与制川乌提取物（经检测该提取物中含有乌头碱和次乌头碱未见新乌头碱），每次给予1mL每4小时一次，最后一次给药后2小时将动物处死取心、肝、脾、肺、肾、脑和脊髓等脏器并称重。将样品处理后用HPLC分析：

心：(a) 0.2461μg/kg，(ha) 1.8984μg/kg；
肝：(a) 0.1023μg/kg，(ha) 0.7293μg/kg；
脾：(a) 0.146μg/kg，(ha) 7.18μg/kg ；
肺：(a) 0.0129μg/kg，(ha) 0.6879μg/kg；
肾：(a) 0.1593μg/kg，(ha) 0.10786μg/kg ；
脑：(ha) 1.11667μg/kg；
脊髓：(ha) 2.6923μg/kg；

在心肝脾肺肾中均可以检测到乌头碱 (aconitine，a) 和次乌头碱 (hypaconitine，ha) 。在脑和脊髓中均只检测到次乌头碱（ha）。

乌头类药材_乌头类生物碱 -代谢产物

尿液

乌头碱及其代谢产物在大鼠尿中的相对含量为乌头碱>M4>M3>ML>M2，即水解为毒性更低的苯甲酰乌头碱为其主要代谢途径。

乌头碱在兔尿中的4个代谢物推测分别为16-O-去甲基乌头碱(ML)、乌头次碱(M2)、16-O-去甲基乌头次碱(M3)、乌头原碱(M4)。代谢物在尿样中相对含量为：ML>M4>M2>M3，16-O-脱甲基乌头碱最高。

孙莹等还利用LC／MSn对使用过乌头类药物的患者的尿液进行了分析，在尿液中发现了aconitine、mesaconitine、hypaconitine、Benzoylaconine、16-O-demethylaconine、16-O-demethylhypaconine等五种乌头类生物碱。

胆汁

血液

张宏桂等在研究兔血液中乌头碱的代谢情况时，检测到乌头碱及其3个代谢产物的准分子离子，并经三级质谱分析和参考有关文献鉴定了化学结构。ML为乌头碱。M2为乌头次碱：M3为16-O-去甲基乌头次碱(16-O-demethylbenzoylaconine) M4为乌头原碱(Aeonine)，其中M3即16-O-去甲基乌头次碱为首次在1：3服乌头碱动物血液中发现，揭示了乌头碱在兔血液中的代谢新途径。

乌头类药材_乌头类生物碱 -毒理学

乌头类生物碱对心脏毒性大，其中以雪上一枝蒿毒性最剧烈，口服150ml即可中毒，是川乌、草乌毒性的几十倍。草乌的毒性大于川乌，附子为川乌的子根加工品，其毒性小于川乌。

乌头碱对中枢神经有强烈兴奋作用，直接作用于心肌，先兴奋，后抑制，用量过大可导致心肌麻痹而死亡。

中毒表现为唇、舌、颜面、四肢麻木及流涎，呕吐、烦躁、心慌，心率减慢或心动过速，肤冷，血压下降；早期瞳孔缩小/后放大，肌肉强直，呼吸痉挛，窒息而危及生命。

由于乌头类生物碱药性剧烈，作用峻猛，治疗剂量与中毒剂量、致死剂量接近，如易引起中毒甚至死亡。服乌头碱0.2mg即可引起中毒，致死量为2-5mg。仅1980年以来在中国报道的怀疑是乌头碱中毒的案例达数万宗，并有大量中毒案例未予报道。这些案例涉及中毒的临床鉴定，鉴定的目的是判定其摄入量是否超出治疗量范围，而这个过程的关键是要准确地检测出体内乌头类生物碱的残留量。

乌头类药材_乌头类生物碱 -检测方法

乌头类生物碱的检测方法有酸碱滴定法、分光光度法、高效液相色谱法、毛细管电泳法、高效液相色谱法-质谱法等。

酸碱滴定法

中国药典2005版制川乌检查项下收载了此法，用于测定酯型生物碱的含量，但此法测定的是总生物碱，不适于单体生物碱的测定，选择性较差。

分光光度法

适用于总生物碱的测定，主要有酸性染料比色法和一阶导数光谱法，本法选择性差，检测限高，不适于单体生物碱的测定。

薄层扫描法

薄层扫描法可用于单体生物碱的含量检测，有采用本法对制剂中乌头碱和新乌头碱进行测定的报道。但本法重复性差，检测限高。

毛细管电泳法

孙爱民等采用CE法测定草乌、川乌中乌头碱的含量。通过研究毛细管温度、电压、缓冲液浓度、pH值、有机溶剂等对分离度的影响，选择了最佳的电泳条件，达到了基线分离。此方法与HPLC相比。具有分离时间短、杂质干扰少、使用有机溶剂少、

高效液相色谱法

高效液相色谱法因其柱效高、分离好、稳定方便，能同时测定乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，故应用最多。UV检测器因其灵敏度高、稳定性好，线性范围宽等优点而广泛应用。适用于生药、饮片、药酒中乌头碱的检测。水-甲醇-二乙胺 (75: 25: 0.1) 被用于乌头类生物碱的组织分布。

高效液相色谱法-质谱法

高效液相色谱法-质谱法是一种新兴的检测方法，张润生等采用短C18分析柱(50mm×2mm，5μm)，流动相为0.04%三氟乙酸水溶液:乙腈(60:40)，流速为0.2mL/ min，进样5.0μL，API3000质谱仪，电喷雾离子化源ESI，正离子MRM扫描进行分析，对血液中的乌头碱、新乌头碱、次乌头碱进行了含量测定。

王朝虹等采用C18分析柱 (2.9×150 mm，5μm) ，流动相：乙腈-10 mmol/L NH4HCO3 (pH9.5) 体积比50:50；流速：0. 2 mL/min；Finnigan离子阱质谱仪，电喷雾离子化源 (ESI) ，正离子检测，采用全扫描及选择离子646士0.5 (乌头碱) 、585士0.5模式检测，对大鼠体内乌头碱进行了测定，并用此法测定了乌头碱在大鼠体内的代谢产物以及乌头碱在中毒大鼠体内的分布。

张宏桂等采用C18分析柱 (4.6×150 mm，5μm) ，乙睛-水-甲酸 (105 : 95 : 1) ；Finnigan离子阱质谱仪，电喷雾离子化源 ( ESI ) ，正离子检测，对兔血液中乌头碱代谢产物进行了研究。

爱华网本文地址 » http://www.413yy.cn/a/8103490103/115421.html