甲基丙二酸血症 甲基丙二酸尿症 甲基丙二酸尿症-简介,甲基丙二酸尿症-病因分析

甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种,是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称,于1967年首次被报道。甲基丙二酸尿症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病,表现为生长发育不良,智力落后或倒退,新生儿期发病呕吐、脱水、厌食、呼吸急促甚至昏迷、死亡,急性期治疗以补液、纠正酸中毒为主,必要时需透析。目前尚无特效疗法,患者需要长期的营养治疗和药物治疗。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -简介


患有甲基丙二酸尿症的双胞胎婴儿

甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种,是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称,于1967年首次被报道。近年来,其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确,随着质谱分析技术的普及,本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病率为2/9780,2/102200至2/16246,意大利1/61775,中国发病情况不详。

甲基丙二酸尿症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病,表现为生长发育不良,智力落后或倒退,新生儿期发病呕吐、脱水、厌食、呼吸急促甚至昏迷、死亡,急性期治疗以补液、纠正酸中毒为主,必要时需透析。目前尚无特效疗法,患者需要长期的营养治疗和药物治疗。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -病因分析


甲基丙二酸与琥珀酸的异构作用

甲基丙二酸尿症病因复杂。遗传性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷,均为常染色体隐性遗传。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21,迄今已发现10种突变,以导致氨基酸互换的错义突变为多见。变位酶完全缺陷为mut0型,部分缺陷为mut-型。钴胺素代谢障碍包括5类:两种为腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷,即线粒体钴胺素还原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏,其基因定位为4q31.21和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,CblB)缺乏,其基因定位为12q24,3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0,mut-,CblA和CblB型患者临床表现类似,仅有甲基丙二酸尿症。CblC,CblD,CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。根据患者对维生素B12的治疗反应,临床可分为维生素B12反应型和不反应型。维生素B12反应型患者多为辅酶合成缺陷,Cb1A,CblC,CblD,CblF型多为维生素B12反应型,Cb1B型中半数患者维生素B12有效。而维生素B12不反应型多为变位酶缺陷。

除上述遗传缺陷外,转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗可导致维生素B12缺乏,引起甲基丙二酸尿症。母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿维生素B12缺乏,不仅引起母亲恶性贫血,亦将导致婴儿继发性甲基丙二酸尿症,造血功能障碍,神经系统发育异常。

曾有研究调查了173例新生儿尿甲基丙二酸及其母亲的血浆维生素B12及同型半胱氨酸浓度,证明出生6周内新生儿尿甲基丙二酸浓度与母亲的血维生素B12水平呈负相关,与母亲血液同型半胱氨酸浓度呈正相关。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -发病机制


甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶

甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物,正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,琥珀酸脱氢酶活性下降,线粒体能量合成障碍,引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿,均与线粒体功能不良有关。

曾有病理解剖发现患儿神经胶质细胞反应性增生,深部皮质、小脑颗粒层和胶质细胞发育不良,小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴胃炎。这些表现部分为胎儿时期代谢异常所致损害,部分为出生后有机酸毒性损害所致。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -临床表现


甲基钴胺

起病
mut0型患者起病最早,80%在生后数小时至1周内发病,类似急性脑病样症状,如:拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖,早期死亡率极高,预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后发病,Cb1C和Cb1D在新生儿期至成年发病者均有报道,Cb1F报道很少。

发作诱因
部分患者呈急性发病或间歇性发病,发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加,高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积,丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗,甲基丙二酸排泄障碍,引起急性代谢紊乱。

一般表现
患者临床表现常无特异性,常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病,常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退,急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害,严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同,多于婴儿期出现智力、运动落后,肌张力低下,变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早,并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病,甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下,易合并皮肤念珠菌感染,常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。随着
代谢紊乱的控制,患者皮肤损害逐渐恢复。


临床诊断

其它表现
甲基丙二酸尿症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大,肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征,表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。患者血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少,血小板减少,严重时甚至出现骨髓抑制。少数患者合并口炎、舌炎、角膜溃疡、一过性糖尿病等异常。甲基丙二酸尿症婴儿常表现为相似面容,如:高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。患者个体差异很大,即使相同缺陷的同胞亦轻重不同。

影像学异常
甲基丙二酸尿症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害,以苍白球损害为主。婴幼儿患者白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早,随病情进展出现弥漫性脑萎缩。患者生后第1个月脑影像学可正常或白质变薄,1岁左右可发展为中到重度脑萎缩及白质发育落后。典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良,亦可因弥漫性的颅内血管硬化导致脑积水。白质损伤可能与甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有关。神经胶质细胞的增生与高半胱氨酸对内皮的毒性有关。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -临床诊断

由于个体差异较大,临床误诊率较高,对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应及早进行有关检查,尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断。气相色谱2质谱联用分析尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。正常人尿甲基丙二酸浓度<2mmol/mol・肌酐,24h的排出量<5mg,在甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸浓度为270~13000mmol/mol・肌酐,24h总量可达240~5700mg。由于丙酸蓄积,患者尿32羟基丙酸和甲基枸橼酸浓度亦明显增高。经治疗后患者尿甲基丙二酸排出可明显减少。正常人血浆难以检出甲基丙二酸,患者可达200~2500mmol/L。脑脊液甲基丙二酸浓度与血浆浓度接近。应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症。

本症的病型分析需依赖皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、肝组织纤维母细胞酶学分析或基因诊断。通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水甲基丙二酸测定,可进行本症的产前诊断,国内外取得了成功的经验。曾有患儿经产前检查证实为脱氧腺苷钴胺素合成酶缺陷,在出生前接受钴胺素治疗,得到了有效的控制。

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甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -治疗方法


临床治疗

本症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主,必要时进行腹腔透析或血液透析,同时,应保证热量及液体供给以减少机体蛋白分解,必要时给予小量胰岛素,限制天然蛋白质的摄入。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高,临床高度怀疑时,可在确诊前进行治疗,如中止蛋白质摄入、静脉补液、肌注大剂量维生素B12。

对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗,1mg/d肌肉注射,3~5d,对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度,判断对维生素B12的反应性。通过大剂量维生素B12试验治疗不仅可以争取治疗时机,挽救维生素B12反应型患者,亦有助于病型诊断,指导长期治疗。

维生素B12无效型以饮食治疗为主,理想方式为限制天然蛋白质,补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉,婴幼儿期天然蛋白质每日摄入量应控制在1.0~1.2g/kg。维生素B12有效型其维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基钴胺素500~1000μg,中等量蛋白质摄入,使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。

由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积,生成相应酯酰化肉碱,导致肉碱消耗增加,补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄,增加机体对自然蛋白的耐受性,不仅有助于急性期病情控制,亦可有效地改善预后。急性期可采用静脉或肌内注射肉碱每日100~200mg/kg,缓解期每日30~60mg/kg,长期维持。对于合并同型半胱氨酸血症的患者,应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000~3000mg/d),降低血液同型半胱氨酸浓度,改善患儿神经系统情况。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -预防后遗

该病的预后取决于病型、发现早晚及长期治疗的合理性。但有人认为发病的早晚与中枢神经系统的预后及生命的长短无关。钴胺素合成缺陷者发病较变位酶缺陷者晚,经过治疗后大多能存活。mut0型预后最差,维生素B12不反应型预后不佳,Cb1A型预后最好。神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间的长短有关,通过早期诊断和治疗可降低死亡率,减少神经系统后遗症。

甲基丙二酸尿症_甲基丙二酸尿症 -病例举证


患儿

例1
男,71H。因呼吸困难,拒乳11h入院。系第1胎,第1产,孕40+2周顺产,新法接生,生后Apgar评分1min9分,5、10min均为10分。生后10h开奶,母乳喂养,吸吮有力。生后60h出现拒乳、呼吸困难,遂入院。父母非近亲结婚,母孕期体健。体检:体温36.3℃,呼吸66次/min,脉搏140次/min,体质量2700g。足月新生儿貌,反应差,哭声弱,全身皮肤中度黄染,前囟平坦,口周发绀,呼吸急促,三凹征阳性,双肺呼吸音粗,未闻及干、湿性

  

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