爱华网胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。Mazur 等于1983年首次提出了胃肠道间质肿瘤这个概念，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）细胞相似，均有c-kit基因、CD117（酪氨激酶受体）、CD34（骨髓干细胞抗原）表达阳性。
胃肠道间质瘤_胃肠道间质瘤 -临床表现
多发群体
胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10－20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。
疾病症状
无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。胃肠道间质瘤_胃肠道间质瘤 -诊断鉴别
胃肠道间质瘤的检查1.体检：部分肿瘤较大的患者可触及腹部活动肿块、表面光滑、结节或分叶状。
2.实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。
3.影像学特点：
3.1胃镜及超声胃镜检查:
对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。
3.2CT检查：
CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形,少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm,密度均匀,边缘锐利，极少侵犯邻近器官,可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm,边界不清,与邻近器官粘连,可呈分叶状,密度不均匀,中央极易出现坏死、囊变和出血,肿瘤可出现高、低密度混杂,钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化,螺旋CT尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤，坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。
3.318FDG-PET和18FDG-PET/CT：
CT，MRI等影像学方法只是评估肿瘤的大小，肿瘤的密度以及肿瘤内的血管分布，不能反应肿瘤的代谢情况，用18氟脱氧葡萄糖的PET检查可以弥补以上物理学检查的不足，它的原理是胃肠道间质肿瘤是一种高代谢的肿瘤，利用肿瘤内强烈的糖酵解反应摄取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟踪显影，对早期转移或者复发比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其它物理学检查方法，PET与CT联合扫描方法能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期以及治疗效果的评估优于CT，也为其它实体肿瘤分子靶向治疗的疗效判断提供了一个参考。
3.4其他辅助检查：
X线钡餐示边缘整齐、园形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。
4.病理学特点：
在大体标本中，胃肠道间质肿瘤直径从1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生长，大多数肿瘤没有完整的包膜，偶尔可以看到假包膜，体积大的肿瘤可以伴随囊性变，坏死和局灶性出血，穿刺后肿瘤破裂，也可以穿透粘膜形成溃疡。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，向腔内生长者多呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。
显微镜下特点，70%的胃肠道间质肿瘤呈现梭形细胞，20%为上皮样细胞，包括梭形/上皮样细胞混合型和类癌瘤/副神经节型，目前学术界公认非梭形/上皮样细胞的细胞学形态可基本排除胃肠道间质肿瘤的诊断[2]。胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）阳性，CD117在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD117的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标[3]。CD34是一种跨膜糖蛋白,存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上,它在间叶性肿瘤的表达有一定意义，CD34在60%～70%的胃肠道间质肿瘤中阳性，但由于它可在多种肿瘤中表达,仅对胃肠道间质肿瘤有轻度的特异性，平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)及S-100(神经标志物)一般阳性率分别是30%～40%、1%～2%(仅见于局部细胞)及5%,均没有诊断的特异性。
5.基因突变诊断：
5－7%的胃肠道间质肿瘤中CD117表达是阴性的，此时胃肠道间质肿瘤的诊断要依靠基因突变类型检测，80%以上的胃肠道间质肿瘤的基因突变类型是KIT或者PDGFRA的突变，这些突变在肿瘤形成的早期就能检测到，已经发现的KIT的突变类型有4种，外显子9（10.3%），外显子11（87.2%），外显子13（2.1%），外显子17（0.4%），PDGFR的突变发生在没有KIT突变的肿瘤中，有三种突变类型外显子12（3%），外显子14（<1%），外显子18（97%）[4]，基因突变的检测可以进一步的明确诊断CD117阴性的患者，诊断家族性胃肠道间质肿瘤，评价小儿胃肠道间质肿瘤，指导化疗，预测化疗的效果，基因突变的监测在的胃肠道间质肿瘤的诊治过程中都是势在必行。
DOG1（DiscoveredonGIST-1）是最近发现的一种在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，由DOG1基因编码，是一种功能尚不明确的蛋白，A.P.DeiTos等发现在139例胃肠道间质肿瘤肿瘤组织中有136例有表达(敏感度97.8%)，并且CD117阴性的胃肠道间质肿瘤中DOG1都有较强的表达，并且在438例非胃肠道间质肿瘤中仅有4例有DOG1的表达，这提示DOG1是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准，尤其适用于CD117以及KIT和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。[2]
GIST病理诊断流程如下图所示：
胃肠道间质瘤_胃肠道间质瘤 -疾病治疗
手术治疗
胃肠道间质瘤治疗流程图手术切除：是胃肠道间质肿瘤首选且唯一可能治愈的方法，可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤边缘应超过2cm以上。GIST高危患者术后复发转移率高，可达55%～90%，80%在术后1～2年内有3/4局部复发，半数还同时出现肝转移，虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能彻底切除或转移者5年总生存期<35%，不能切除者总生存期9～12月。
药物治疗
复发/合并转移胃肠道间质肿瘤的治疗：伊马替尼作为选择性kit/PDGFRA受体酪氨酸激酶抑制剂，应用于手术不可切除及转移性病例的治疗以及部分高度侵袭危险性病例的术后预防性化疗，使GIST的治疗发生了革命性的进步。手术切除后复发表现为：原发手术切除部位的新病变，原发病灶以外的部位出现转移灶，现存肿瘤体积的增大以及在接受伊马替尼治疗的病人病灶中出现结节性高密度影。复发或者转移的病人的手术预后与肿瘤分期，肿瘤风险评估以及首次手术后无瘤生存的时间有关，DeMatteo等在200例术后复发的病人中研究表明，完整切除复发的转
胃肠道间质瘤的治疗移灶的病人的中位生存率是54个月，而不完整切除转移灶或者是有残余伴随病灶的中位生存率下降到5个月[7]。不能手术切除的先行伊马替尼治疗4－12个月，在达到药物最大疗效及早行手术治疗，手术后继续伊马替尼的药物治疗，手术联合靶向分子药物的综合治疗方法明显的改善了胃肠道间质肿瘤患者的预后。
伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤药物治疗：
伊马替尼的耐药发生率据统计可高达63%，10－30%的胃肠道间质肿瘤表现出原发性耐药。原发性耐药的定义是用药6个月后肿瘤继续进展，这种进展往往是多灶性病变，这些耐药的GIST表达野生型的KIT或者Kit的外显子9的突变或者是PDGFRAD843V突变。继发型耐药的定义是用药6个月后再发的耐药，继发性耐药的两个可能的机制是：首先，突变稳定了KIT激酶的结构阻止了KIT与伊马替尼的结合，其次，突变干扰了伊马替尼与KIT结合，继发耐药胃肠道间质肿瘤往往表现出外显子11原发的突变，其次的突变部位是外显子12，14，17，最近的研究表明原发的外显子12K643E和外显子14T670I突变与继发耐药有关，而舒尼替尼是一种经口给药的能够抑制多种受体酪氨酸激酶活性的有效药物，舒尼替尼治疗靶点包括：VEGFR1－3，CD117，KIT，PDGFRA和PDGFRb，作用谱广，抑制VEGFR2和PDGFR－A的作用比其它药物高10－30倍，并且可以抑制对伊马替尼耐药的突变类型，目前很多临床研究结果表明舒尼替尼可以作为伊马替尼耐药的一线替代药物。
胃肠道间质瘤_胃肠道间质瘤 -疾病预后
不同胃肠道间质肿瘤侵袭性确实不同，肿瘤部位、大小、核分裂像、肿瘤术中是否完整切除、组织学类型、免疫组织化学类型、增生抗原表达、增生倍数、性别年龄、突变类型与肿瘤的预后相关，但目前无统一的预后标准。形态学与预后关系密切的是肿瘤的生物学行为和肿瘤的最大直径和有丝分裂比率，评估预后时应该综合以上因素，结合肿瘤发生部位的新分级标准逐渐被临床医师采纳，肿瘤发生部位成为预测预后的独立因素，发生于胃的间质瘤比其他部位的间质瘤预后均好，另外基因突变位点的不同与肿瘤的恶性程度相关，虽然不是独立的预后因素，但KIT外显子9和外显子11突变的胃肠道间质肿瘤术后复发率较高，类似的研究也表明瘤细胞核分裂计数和外显子11的突变均提示高危胃肠道间质肿瘤，预后不良。Miettinenetal发现在胃的间质肿瘤病人中KIT外显子11的点突变比缺失预后好，KIT外显子11远端复制预后好，KIT外显子9的突变往往预后较差，近些年来基因突变和肿瘤发生部位也越来越被人们重视，已经成为除核分裂计数以外评估预后的重要因素。综上所述，基因诊断以及分子生物学的进展使得胃肠道间质肿瘤的诊断取得很大的进展，手术切除仍是胃肠道间质肿瘤治疗的首选方法，新型口服抗肿瘤药物的发明应用显著的改善了对伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤预后。
