爱华网吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N―丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。吉非替尼是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。
吉非替尼_吉非替尼 -基本内容
中文名称：吉非替尼
中文别名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;易瑞沙(阿斯利康公司的抗肿瘤新药);吉非替尼(易瑞沙)
英文名称：Iressa
英文别名：GEFITINIB; AKOS 91371; n-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine; N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine; ZD 1839; 4-Quinazolinamine, N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-; Gefitinib(TINIBS); Gefitinib, Iressa, ZD1839; Gefitinib Base
吉非替尼结构式
CAS号：184475-35-2
分子式：C22H24ClFN4O3
分子量：446.9024
吉非替尼_吉非替尼 -药物性状
褐色，圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"，另一面光滑。每瓶含吉非替尼 250mg*30s。
吉非替尼_吉非替尼 -概述
吉非替尼(Gefinitib)，中文名易瑞沙(Iressa)，为一种化学合成的络氨酸激酶磷酸化抑制剂，恶性肿瘤靶向治疗药物之一，主要
吉非替尼分子结构图
用于非小细胞肺癌。
吉非替尼_吉非替尼 -剂型
片剂：250毫克，30片装。
吉非替尼_吉非替尼 -剂量
吉非替尼计量
250毫克，每日一次
吉非替尼_吉非替尼 -药理作用
吉非替尼是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。表皮生长因子(EGF)是一种相对分子质量为6.45×103的多肽，能与靶细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)结合产生生物效应。而EGFR是一种酪氨酸激酶(TK)型受体，当它与EGF结合后能促进受体内的TK激活，导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，提供持续分裂信号到细胞内，引起细胞增殖、分化。EGFR在人类组织中大量存在，在恶性肿瘤中呈高表达。吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。
吉非替尼_吉非替尼 -药代动力学
吉非替尼口服有效，口服后吸收、代谢较慢。单次口服250毫克的生物利用度接近60％，药时曲线下面积（AUC）呈剂量相关。每日1次给药后，经7~10天达稳态血药浓度，血浆浓度峰值出现在给药后的3~7小时，随后血药浓度逐渐呈二相降低(半衰期为12～58小时，平均为28小时)，并表现为剂量依赖性药动学，即随多次给药，AUC和Cmax成比例增加，而当与食物一起服用时，其Cmax和AUC却没有显着降低。血浆蛋白结合率近90％。吉非替尼在肝脏通过多种途径代谢，代谢过程较为复杂，参与其氧化代谢的主要为细胞色素P450酶系的CYP3A4，主要代谢物为O－去甲基物。代谢物与原形药物的药理作用无关。原形药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，经尿排泄量为给药量的4％以下。
吉非替尼_吉非替尼 -药理毒理
吉非替尼
药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于
上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。
癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl―酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。
在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用， 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显着抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N―丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。
研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。
吉非替尼_吉非替尼 -用法用量
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。（参见“药物代谢动力学特性”部分）。
吉非替尼_吉非替尼 -作用机制
（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；
（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；
（3）抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。
值得提出的是，FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验，III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。
吉非替尼_吉非替尼 -不良反应
最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。可出现的ADRs总结如下:
非常常见（>10%）
消化系统： 皮肤及附件： 腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心，主要为轻度(CTC1级)。 皮肤反应，主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。
常见(>1-≤10%)
消化系统: 代谢和营养: 皮肤及附器: 全身: 眼科: 呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)。厌食，轻或中度(CTCl或2级)。口腔粘膜炎，多数轻微(CTC1级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。 肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。 指甲毒性。脱发 乏力，多为轻度 (CTC1级) 结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级)。
不常见(>0.1-≤1%）
血液和淋巴: 眼科: 呼吸： 在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件 角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。 间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病历的报道。
罕见 (>0.01-≤0.1%)
消化系统: 胰腺炎. 极罕见(
吉非替尼_吉非替尼 -注意事项
接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡（见"可能出现的不良反应"节）。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高(见"可能出现的不良反应"节)。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort）合用可降低疗效(见"药物相互作用"节)。已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见"可能出现的不良反应"节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见 "药物相互作用"节和"药物代谢动力学特性"节)。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医: ・任何眼部症状 ・严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理(见"可能出现的不良反应"节)。同时见"妊娠和哺乳"和"对驾驶及操纵机器能力的影响"节。对驾驶及操纵机器能力的影响在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。
吉非替尼_吉非替尼 -临床经验
吉非替尼起效迅速，平均用药8~10天可使症状缓解。如果有效，多数在用药1个月时即可体现。皮疹为常见不良反应，应注意不用碱性化学日用品，如肥皂等清洗皮肤，仅用清水即可。皮肤破溃或有脓包时要注意避免感染，必要时请皮肤科大夫处理。无症状的中度转氨酶升高不需停药，部分患者可自行恢复。但若出现中度转氨酶升高，最好先停药，等恢复后再重新用药。
吉非替尼_吉非替尼 -妇女用药
尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物(见"与处方者有关的临床前安全性资料"节)。在接受治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠， 并建议哺乳母亲停止母乳喂养。
吉非替尼_吉非替尼 -药物过量
对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理；特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。
吉非替尼_吉非替尼 -规格参数
规格
250mgx 10 片/盒
剂型
薄膜衣片
贮藏
30℃以下，储存在原包装内
有效期
2年
适应症
吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
引发症
全球因吉非替尼所致的间质性肺炎平均发病率约1%，在中国发病率更低些，只有0.5%。致死病例在日本偶有发生，在我国迄今尚未见报道。我们主张在个别已有肺纤维化、接受过大面积放疗和肺功能严重受损的病人中应慎用吉非替尼，以防止发生致命性间质性肺炎。但在相当一部分晚期肺癌病人本身合并有肺部其它疾病（肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等），肺部易诱发感染，因此不能完全确定所有的间质性肺炎均为易瑞沙所致
禁忌
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者
