塔利韦林 塔利韦林-基本信息,塔利韦林-作用机制

塔利韦林,盐酸塔利韦林,分子式:C8H15ClN5O4。

塔利_塔利韦林 -基本信息

通用名:taribavirin hydrochloride, Viramidine, 盐酸塔利韦林

化学式:1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboximidamide monohydrochloride

分子式:C8H15ClN5O4

分子量:244.23

CAS登录号:40372-00-7

结构式:

盐酸塔利韦林结构式原研企业:Valeant Pharmaceuticals

适应症:慢性丙型肝炎

给药途径:口服

塔利_塔利韦林 -作用机制

Viramidine是一种鸟嘌呤核苷类似物,是利巴韦林的3-羧氨基衍生物,为利巴韦林的前体药物,以肝脏为靶器官,口服后,在肝脏中通过腺苷脱氨酶的作用转化成利巴韦林。

关于利巴韦林抗病毒的作用机制,根据目前研究认为有4种:包括间接作用和直接作用两大类。间接作用机制:(1) 通过启动T细胞表型从2型向1型转化,增强宿主的T细胞介导的抗病毒免疫;(2) 抑制宿主单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH),从而影响病毒RNA复制。直接作用机制:(1) 通过抑制RNA依赖的RNA多聚酶(RdRp),直接抑制HCV复制;(2) 作为RNA诱变剂,使快速突变的RNA病毒加速错误突变。

然而,Viramidine多与干扰素联合治疗,其协同作用的确切机制目前还不是十分明确。

塔利_塔利韦林 -研究背景

全世界大约有1.7亿人感染丙肝病毒,占总人口的3%。据卫生部公布的数据,我国有丙肝抗体阳性者近4000万例,发病率有明显的升高。过去10年来丙肝的治疗有显著的进展,特别是利巴韦林的应用。利巴韦林和PEG化干扰素α-2b联合使用是慢性乙肝初始治疗的标准疗法,大约一半的病人经上述联合治疗可获得持续的病毒学反应。但利巴韦林可引起剂量限制性的溶血性贫血。利巴韦林吸收后有相当比例被转运入红细胞内,在红细胞内被磷酸化成几种代谢产物,在细胞内蓄积引起溶血。为了降低利巴韦林代谢产物在红细胞内蓄积,同时提高药物输送到肝脏的特异性,研究人员开发了几种利巴韦林衍生物。Viramidine是利巴韦林的3-羧氨基衍生物,是其中最有希望的一个化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴韦林相当,其优势体现在如下几个方面:(1)更大的治疗窗口;(2)更优的组织分布;(3)更好的安全性,尤其是引起贫血的几率要显著小于利巴韦林。

塔利_塔利韦林 -药效学

体外实验研究了Viramidine对多种DNA和RNA病毒的抗病毒活性。Viramidine的抗病毒、呼吸道合胞病毒(IC50=16μg/ml)、流感A和B型病毒(IC50=48μg/ml)、白蛉热病毒(IC50=36μg/ml)、Punta Toro病毒(IC50=83μg/ml)、单纯疱疹病毒1型、鼻病毒13型、副流感病毒3型等都有很好的抑制活性。但对日本脑炎病毒、黄热病毒和委内瑞拉马脑炎病毒的活性弱。Viramidine在1000μg/ml浓度下对Vero细胞有细胞毒活性,在250μg/ml浓度下对LLC-MK2细胞有细胞毒活性。Viramidine对LLC-MK2细胞内腺病毒5型、HIV-1和麻疹病毒无活性。对Vero细胞内的西尼罗河病毒纽约和乌甘达分离株无活性。 药动学Viramidine对肝细胞微粒体的几种细胞色素P450酶都没有抑制或诱导活性,表明Viramidine发生药物相互作用的几率低。大鼠身上进行的放射自显影研究发现服用Viramidine和利巴韦林后,viramidine的肝脏的放射性活度超过利巴韦林活度的30%。在小肠、胃壁、脾、肾都检测到了高水平的viramidine放射活性。在小肠和胃壁检测到了高水平的利巴韦林放射活性。体外放射性研究发现viramidine红细胞相关的放射活性要低于利巴韦林。健康志愿者口服viramidine后,血浆药物峰值大约在1.5-3小时后出现,AUC值要低于利巴韦林。Viramidine在体内经过广泛代谢,只有非常少的原型药物从尿中排出。进食可以影响药物的吸收。高脂餐时viramidine的AUC和Cmax分别提高44%和20%。狗、大鼠、猴和人的viramidine血浆蛋白结合率平均为7%。人口服viramidine,剂量为200-1200mg时,半衰期变动较大,范围为3.8-35.6小时。 毒理学 Viramidine在大鼠身上的毒性特征和利巴韦林类似,在猴子身上的安全性要超过利巴韦林。猴子给药viramidine,剂量达到600mg/kg/day,给药28天,没有发现任何显著的血液学参数改变,包括血细胞容积、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数和网织红细胞计数。大鼠给药viramidine,剂量达到60mg/kg/day,给药14或28天也没有发现任何临床意义的不良反应。在剂量达到120mg/kg/day时仅出现暂时性的体重增加和进食增加。在最高剂量时出现了血液血参数的显著改变,但经过28天的恢复期后,这些指标都回到了正常水平。

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