双香豆素 双香豆素-理化性质,双香豆素-早期合成

本品为白色或乳白色结晶性粉末;味苦略具香味;几不溶于水、乙醇、乙醚,微溶于氯仿,溶于强碱溶液。熔点287~293℃本品为间接作用的抗凝药。由于其化学结构与维生素K相似,通过竞争性拮抗作用而达到抗凝效果,起效较慢但持续时间长。本品还能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。

香豆素_双香豆素 -理化性质

物理性质

形态:白色或乳白色结晶性粉末。

气味:略具有香味。

溶解性:几不溶于水、乙醇、乙醚,微溶于氯仿,溶于强碱溶液。

熔点:287~293℃。

荧光性:在紫外光下多可显蓝色或紫色荧光。

化学性质

取代反应

双香豆素中含有游离的羟基,具有醇的一些性质,例如与有机酸的酯化反应,生成酯类化合物。另外,由于双香豆素分子中具有α,β-不饱和内酯结构,具有内酯化合物的通性。如在稀碱溶液作用下,其内酯环可缓慢水解开环生成有机酸盐。

加成反应

双香豆素中含有碳碳双键和碳氧双键两种双键类型,所以它们可以与多种无机物如氢气等发生加成反映

氧化反应

双香豆素可以与多种氧化剂发生氧化反应,如高锰酸钾、铬酸、臭氧、过氧化氢、硝酸、过碘酸等,不同的氧化剂,其氧化产物也不同。

香豆素_双香豆素 -早期合成

双香豆素是天然存在的化合物,但也能通过不同方法合成。大部分香豆素二聚体、三聚体都是靠C-O-C键和C-C键相连。早在1987年,Jaimala等人就利用水杨醛等对天然的双香豆素及其衍生物进行对称及不对称的全合成。他们利用水杨醛与各种取代的酰胺在磷酰氯和氯仿的存在的条件下回流反应,合成了4,4‘-二羟基-3,3’亚甲基双香豆素

香豆素_双香豆素 -剂量用法

口服 第一日100~200mg,次日起用维持量,每日50~100mg。

香豆素_双香豆素 -注意事项

服药期间应定时测定凝血酶原时间。手术后3天内,妊娠后期,哺乳期,肝、肾功能不全,严重的高血压及有出血倾向者禁用。

香豆素_双香豆素 -药理学

药理和毒理

本品为人工合成的抗凝血药物。其凝血作用与肝素不同,主要与维生素K发生可逆性竞争,抑制依赖维生素K的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子在肝细胞中合成,使凝血酶原含量降低,防止血栓形成。由于本品对已合成的的凝血因子无直接作用,故起效缓慢。又由于本品停用后须待凝血因子恢复到一定水平后作用才消失,故在低凝血酶原症出现时停药。本品还能降低凝血酶诱导的血小板聚集反映,但无外抗凝血作用。。

(1)双香豆素由胃肠吸收缓慢,其吸收率及代谢速度各人有所差异。治疗量每日约有15%-50%经过代谢,9天后血浆中仍可检出本品。本品可以通过胎盘屏障,并可分泌于乳汁中。

(2)在肝脏合成凝血酶原和其他凝血因子(如Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子)时,需有维生素K存在,由于双香豆素的化学结构和维生素K相似,与之竞争,阻抑肝脏对维生素K的利用,故可干扰肝脏对凝血因子的正常合成,而起抗凝血作用。

诊断要点

(1)有用双香豆素史。

(2)有出血倾向。

(3)出凝血时间延长。

药代动力学

口服吸收慢,不规则,不完全,并瘦食物影响。药物与血浆蛋白结合率高达90%-99%。主要在肝脏内缓慢代谢,其代谢物经肾排泄。本品能通过胎盘,并出现于乳汁中。血浆消除t1/2为24-100h,与剂量有关,剂量越大,t1/2越大

适应症

用于预防及治疗血管内血栓栓塞性疾病,施行手术或受伤后血栓性静脉炎、肺栓塞、心肌梗塞及心房纤颤引起的栓塞。适用于需长期维持抗凝者。对急性动脉闭塞,需迅速抗凝时,一般先用肝素控制危状,再用本品维持治疗。遗传性易栓症需长期抗凝者,与肝素合并用药3~5天,再以本品长期维持抗凝

药物相互作用

本品与保泰松、水杨酸类、 羟基保泰松、消炎痛、对氨基水杨酸、甲灭酸、氯苯丁酯、水合氯醛、奎宁、奎尼丁、同化激素、氯霉素、四环素类、磺胺类、甲磺丁脲、安妥明、消胆胺合用时,因竞争血浆蛋白结合,使本品血中游离型增加,增强了本品的抗凝血作用,增加出血倾向。本品与导眠能、灰黄霉素、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、维生素K、口服避孕药、肾上腺皮质激素、雌激素等合用时,因肝药酶活性被诱导,增加本品降解,故降低本品的疗效,应调整本品的用量

临床表现

(1)应用大剂量后,可有各处出血,如紫瘢。鼻衄、牙龈出血,呕吐、黑粪、血尿子宫血、脑出血、肝内局部出血及出血性贫血等,由此可以发生缺氧及其他相应症状。

(2)少数可出现头痛,厌食,恶心,呕吐、腹泻,皮肤过敏反应等。

治疗

(1)内服中毒,应即催吐和洗胃。

(2)如有严重出血,立即输注鲜血液并用维生素K120-40mg肌注,以后根据情况间隔2-4小时一次。12小时后改为每6小时一次。亦可静脉缓注维生素K150一100mg(不超过5毫克/分),轻症可口服K44mg/次,每6小时一次。

(3)注射维生素C,每6小时一次,每次200mg。

半致死量

有毒。半数致死量(大鼠,经口)541.6mg/kg。

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