抗抑郁药是非谈 三环类抗抑郁药

百忧解(Prozac)这种药丸,也许是最为出名也引起最多争论的。在她1994年的书「百忧解国家」中,伊丽莎白–沃泽尔写下了自己的用药经验。在使用抗抑郁药治疗之前,她生活在一个消极的世界里,没有感觉,没有反应,缺乏兴趣,多次想要自杀。然而,开始吃百忧解以后,她的生活被改变了。有一天早晨她醒来,真的想好好生活了。抑郁症的瘴气从身上消失,这是百忧解的功劳。编者


百忧解(Prozac)



大批美国人吃抗抑郁药

与沃泽尔一样,数百万美国人接受抗抑郁药治疗。 1988年,食品和药物管理局批准百忧解上市只有一年,近247万个处方已经开出。到2002年,这一数字已上升到3332万。到2008年,抗抑郁药成为第三个最常见的处方药。但到2012年,同样的抗抑郁药,却成为夸大其词的典型。人们视之为皇帝的新药。心理学家欧文–基尔希断言,抗抑郁药比糖丸的临床效果好不到哪里,在很大程度上它是一个神话。

21世纪的流行书是大卫–希利的「让他们吃百忧解:制药工业和抑郁症之间不健康的关系」。而对这些药物的工作原理,人们也开始质疑。神经细胞之间通过化学信号传递信息,这些介质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。几十年来,在精神病学的核心理论是,抗抑郁药可以提高大脑血清素水平。抑郁症患者的大脑,血清素信号在某种程度上被削弱,因为人体的化学物质失衡。百忧解和帕罗西汀被认为可以增加血清素的水平,从而加强神经细胞之间的信息传递。

但是,这一理论已被广泛批评。新英格兰医学杂志的前编辑马西娅写道:经过几十年努力,证明化学失衡理论的尝试仍然两手空空。心理学者乔纳森说,作为一个科学论断,低血清素导致抑郁的看法似乎是处于崩溃的边缘。不过,虽然百忧解、帕罗西汀和舍曲林可能永远不会变成神奇药物,如其在广告中一度自我标榜的那样,但它们已大幅提高了我们对抑郁症的理解,已经应该如何对待它。

意外带来的新药

抑郁症和药品之间的联系开始于一个意外,发生在上个世纪中叶。在1951年秋天,海景医院的医生治疗结核患者的时候用了一种药物,发现立刻改变了病人的情绪和行为。病房通常死气沉沉,但忽然充满了男性和女性的幸福的笑脸,患者在食堂开玩笑,有的人忽然胃口大开,早餐吃五个鸡蛋。当生活杂志派出摄影师到医院调查时,看到病人不再是躺倒在床上麻木不仁的样子,而是在快乐地打牌、跳舞。在几百英里以南,杜克大学医院发生了另外一种情况。一名28岁的女子用Raudixin治疗高血压,几个月后她回到医院,抱怨自己出现内疚、绝望等种种症状。而在另一家医院,一位病人用Raudixin治疗后企图自杀,他不得不住进精神病院病房,用电休克治疗才使得症状得到缓解。

精神病学家和药理学家很快就注意到这些离奇的报告。为何看似无关的药品,会产生如此严重和相反的效果,如此深刻影响人的心情?就在此时,科学家们了解到人的大脑本身也是充满了化学品。早期,科学家们不知道神经细胞之间如何彼此交谈。由20世纪60年代后期,证据表明,神经元之间的信号带着几种化学物质,其中包括神经递质血清素。也许Raudixin等药物可以改变大脑中某些神经递质的水平,从而改变大脑的信号乃至影响心情。科学家发现,Raudixin这种让人心情不好的药物,会大幅降低血清素的浓度,并且与大脑神经递质密切相关。增加快感的药物如isoniazid,可以增加这些物质的水平。

这些研究导致精神病学家提出了一个关于抑郁症的假说。他们认为。抑郁症是大脑中的神经递质化学失衡的结果。对这一理论的最大支持来自一种新药物,它能够提高血清素浓度。第一种此类药物Zimelidine是由瑞典研究人员卡尔松发现的。在他的领导下,制药化学家努力寻找可以提高血清素的药物,1974年,百忧解(Prozac)诞生。帕罗西汀Paxil出现在1975年,在1977年出现了左洛复Zoloft。

血清素治疗的缘由

2003年,波士顿有一名患上了晚期胰腺癌的53岁女子多萝西,她没有任何疾病,直到忽然有一天她出现了无痛性黄疸,皮肤突然变黄但没有任何不适,无痛性黄疸有很多原因,但有一个是肿瘤学家最害怕的情况,那就是胰腺癌。多萝西的胰腺癌手术切除已经不可能,化疗是唯一的选择。

这个诊断好像突然袭击一样打跨了她。化疗开始的时候,她早上在床上睡觉或盯着窗外的河。最令人不安的是,她开始显得自暴自弃,原来整洁的头发变得乱蓬蓬,衣服穿到医院以后一直都没有变,皮肤出现细小的擦伤。最后,经过她的同意,医生给她服用了百忧解。一个半月以后,她有显著变化,她的头发很干净入时,皮肤看起来不错。她仍然感到难过,她大多时间是躺在床上。药物看来改善了抑郁症的很多症状,但并没有改变主观的感觉。这种情况下,任何理智的读者都会认为,血清素不平衡不是引起多萝西的抑郁症的原因,而是患上致命疾病导致了她的忧郁症。我们是否还应该寻找一种药品和治疗方式呢?

我们看看心脏病的情况。心脏病可能由各种原因造成,但阿司匹林是一种有效的治疗方法。为什么呢?因为心脏病发作都有一个共同的最终途径︰必然有血块会阻塞冠状动脉,影响到心脏的血液流量。阿司匹林有助于抑制冠状动脉中凝块的形成和生长。这种药在临床上是有效的,无论什么因素导致血块。

心脏病和抑郁症

也许心脏病和严重抑郁症有相似的地方,血清素的失控是核心的症状?类似的先例是有的。比如,恐惧会引起肾上腺素等激素水平的变化。但这并不能告诉我们是否血清素的缺乏导致了抑郁症。

1975年,病理学家对抑郁症患者的尸体进行解剖,测量血清素水平。结果提示,典型的抑郁症患者往往有较低的血清素水平。1987年,当研究人员在斯堪的纳维亚地区进行新的实验时,发现血清素水平在抑郁症患者身上提高了。进一步的实验发现,在某些试验中,抑郁症患者血清素的水平降低,在其他试验中,血清素增加,还有一些试验中,血清素没有区别。

另一方面,1994年,麦吉尔大学的男性受试者在一个试验中得到一种药物来降低血清素。医生然后测量血清素水平变化以后,男子的情绪波动。虽然血清素变化了,大多数人的情绪没有显著改变。乍一看,这些研究似乎表明血清素和抑郁没有关系,但在麦吉尔的实验中有一点很重要︰降低血清素对没有任何抑郁症病史的健康人没有影响,但血清素降低对于有抑郁症家族史的人却有着惊人效果。在这些受试者中,血清素水平下降导致了情绪迅速变坏。耶鲁大学于1990年进行的一个试验结果更明确,那些抑郁症患者如果使用百忧解等药物有效,那么当他们吃了导致血清素降低的药物,往往非常忧郁。
抗抑郁药是非谈 三环类抗抑郁药

其他实验表明,尽管抑郁症患者一般并不一定血清素水平较低,但有自杀倾向的病人往往如此。是否自杀是抑郁症的最极端形式,或者它是与所有其他情绪障碍都有所不同的一种精神亚健康形式?如果是这样,抑郁症可能有多个亚型,有一些对提高血清素的药物有反应,有一些则不是如此。

抗抑郁药到底有无作用

在20世纪80年代后期,有一些试验在研究探讨百忧解对抑郁症的影响。有一些试验表明,百忧解减少了抑郁症的症状。抑郁症通常使用一个标准化的症状评定表进行评估。在一般情况下,一些患者临床报告有改善,但效果往往是较小的,而且不同的试验效果不同。在现实世界中,对有些患者这种变化是深刻的,改变了焦虑,解除了内疚,甚至抑制了自杀的愿望。但对于其他患者,变化是微不足道的。不过,74%的病人用药以后感觉好多了,甚至感觉非常好。

在1997年,目前在哈佛医学院工作的心理学家欧文–基尔希对安慰剂与抑郁症的效果进行考查。安慰剂有一定的效果,因为心灵会敏锐地修改对疾病或健康的看法。基尔希想知道这个效果对治疗抑郁症的药物有多强。基尔希进行了38次试验,其中包括对患者给予抗抑郁药,安慰剂或不治疗,然后应用分析安慰剂在情绪的改善方面有多大作用。他发现,首先,抗抑郁药的75%效果可能只服安慰剂也可以达到。当基尔希和他的合作者扩大研究以后,发现安慰剂效应扩大到82%,也就是说五分之四的抗忧郁药疗效都可以通过安慰剂达到。基尔希来认为,制药公司夸大抗抑郁药的疗效,选择性地发布正面研究的成果,而抑制负面的研究报告不过,这个研究把已发表和未发表的试验都放在一起,这可能也有问题。试验报告一直未公布,不一定是为了隐藏什么,可能是由于其质量很差,患者的选择不正确,研究对象的分配不当等等。2010年,研究人员再度进行研究,发现对中度或轻度抑郁症患者,抗抑郁药的好处确实是很小,甚至可以忽略不计。但对抑郁症的最严重形式,抗抑郁药的效果远远超过安慰剂。这类患者可能仍经历悲伤,但他们不那么自我毁灭。正如所罗门写道,抑郁症的反面不是幸福,而是充满活力,以及认为我的生活是至关重要的。

是血清素还是大脑神经

这些看似矛盾的研究,其实令人惊讶地一致。首先,严重的抑郁症患者往往抗抑郁药的效果最大,而中度或轻度患者效果很小。第二,在那些药物有作用的人中间,血清素很可能起着重要的作用,因为缺乏血清素的患者往往会导致病情复发。第三,大脑情绪低落是因为缺乏血清素的看法过于天真。

在80年代末期,神经学家名为弗雷德–盖奇开始研究一个问题,起初似乎无关抑郁:成人的大脑不会产生新的神经细胞呢?当时的教条是成人的大脑没有新的神经细胞诞生了。大脑神经回路在童年形成,固定、不可改变的。如果新的神经细胞不断取代旧的,记忆不是会在这一增长过程中消失吗?但科学家发现成年小鼠,大鼠和人类一样,在大脑的两国特定部位有新的神经元诞生:一个是负责气味的区域,还有一个是控制记忆和情绪的部分。有没有可能情感和神经元的诞生有关呢?盖奇和他的合作者开始研究小鼠。当小鼠的生活环境突然变化,其行为出现焦虑和嗜睡等状况,失去冒险精神,与人类抑郁症的各个方面都相似。研究人员发现,在这些小鼠脑神经细胞的分裂也减少。

但相反的研究看来也很准确。当老鼠被安置在一个丰富的环境之中,通常里面包含迷宫,筑巢材料和玩具,他们变得更加活跃和喜欢冒险。他们探索更多,学得更快,寻求乐趣。丰富的生活就好像抗抑郁药一样。当检查这些老鼠的大脑时,发现更多的神经元出现。

在哥伦比亚大学,神经学家瑞恩与其他研究人员合作,开始调查百忧解和神经生长之间的联系。在小鼠大脑里,新神经元的出现大约需要两、三个星期,和抗忧郁药发生作用的时间差不多。是否百忧解和帕罗西汀影响的是神经元的生长,而不是血清素?

老鼠试验证明的药物效果

瑞恩开始给小鼠吃百忧解。在接下来的几天,老鼠的行为改变了:焦虑情绪下降,变得更加冒险。他们在新的环境寻找食物,快速采用新学到的行为。新生的大脑神经元出现在以往环境丰富的小鼠身上的相同位置。但是,当瑞恩选择性地阻断新神经元的生长时,百忧解的积极作用似乎也消失了。

瑞恩和他的同事们2011年在郁闷的灵长类动物身上继续了这个研究。在猴子身上,长期压力产生了类似人类抑郁症的某些症状。比老鼠更惊人的是,这些猴子失去对事物的兴趣,变得昏昏欲睡。当瑞恩测量抑郁的猴子的新神经元生长,发现是很低的。他给猴子抗抑郁药,发现抑郁症的症状消退,并恢复了新神经元的生长。阻断这种细胞生长,百忧解似乎就变得无效了。瑞恩认为,抗抑郁药如百忧解等可瞬时增加大脑中的血清素,但只有新的神经元生长,才实际发生效果。抑郁症可能是大脑一些部分的神经元不再生长的缘故。

如果这些问题有答案,可能来自埃默里大学的神经学家梅贝格的工作。梅贝格一直在研究既不活跃也非不活跃的大脑区域。她找到了在大脑控制意识思维和控制情绪的两部分之间的一个区域,就像我们的认知和情感道路的一个潜在的交通路口一样。当梅贝格用微小的电脉冲刺激这个大脑区域的时候,发现约75%的测试者有巨大的情绪变化。接受刺激后,其中一些人说自己突然冷静了,或是一种空虚感的消失。这种刺激仪器可植入抑郁症患者,如心脏起搏器那样工作。它可以持续减轻他们的症状。当电池电量不足的时候,患者慢慢地重新陷入抑郁。

乍一看,梅贝格的研究似乎绕过血清素的假说。毕竟,它是用电子而不是化学刺激改变心情。但梅贝格的电刺激反应似乎与血清素也有关系。研究人员发现,如果他们阻断了患有抑郁症的老鼠大脑中的血清素信号,这种电子刺激器就无法再有效工作。从这些研究中,出现了抑郁症理论的一个重要内容。实际上,抑郁症是一种情绪上的痛苦,但是没有缘由。大脑会把一些情感成份注入到其中,例如所爱的人和事的损伤,应该被表达为悲伤,而损失来工作应该被表达为焦虑。但是,当这些情绪功能发生故障的时候,就可能会放大情绪上的痛苦,正如出了差错的电脑程序一样,会无休无止地运行。

抑郁的真正原因是什么

我们说悲伤在增长,但很少说快乐在增长。这种语言表明幸福对于我们来说是一种本能,而悲伤是一个过程。在科学意义上也是如此,对抑郁症的化学成因研究,已经从静态向动态,从状态转向过程。抗抑郁药如帕罗西汀或百忧解,看起来不是一个被动的信号增强剂。它不是如先前所猜测的,只是增加血清素。相反,它似乎改变了大脑中情绪控制的布局本身。但是,抑郁症是一种复杂的非常多样化的疾病,不同的原因带来不同的表现。临床试验毫不含糊地表明,只有最严重的抑郁患者应使用提高血清素的抗抑郁药。这些病人对百忧解有反应,是否因为他们的抑郁症源自脑细胞死亡?这些药物对轻度至中度抑郁的作用不大,是否因为疾病的原因是不同的?

病人对这些药物的反应差异,也可能是因为生物途径的不同造成。有一些人的神经递质更能有血清素以外的物质发挥更大作用,还有的可能是因为其他生物因素而在大脑引起改变,再有一些人可能没有明确的化学或生物因素。与帕金森氏症有关的抑郁症似乎与血清素无关。产后抑郁症是一种独特的综合征,很难想像神经递质等在其中发挥主要作用。

也没有什么理论解释为什么谈话疗法在一些患者身上有效,但是在其他患者身上无效,为什么谈话和抗抑郁药物的组合,似乎总是单独使用一个办法更好。我们大概很难通过谈话让我们的大脑生长新的细胞。但是,也许谈论改变了神经死亡的方式,后者是由大脑主管意识的部分负责的。或者,谈话可以释放其他化学品,开辟平行的途径帮助神经细胞的生长。

而最重要的是我们如何理解神经细胞的生长、情绪的变化和行为改变之间的练习。也许像百忧解和帕罗西汀之类的抗抑郁药,主要改变的是大脑中主管行为的部分,并因此改变心情。如果百忧解帮助多萝西睡得更好,让她不再损伤自己的皮肤,她的情绪可能最终会变好,作为对她改变自己行为的回应。可能多萝西自己创建了自己的安慰剂效应?行为对于心情到底有多少影响呢?也许你的大脑让你作出郁闷的行为,然后你就真的感觉到了郁闷。或者你觉得沮丧,是因为你的大脑让你作出了郁闷的行动?这种种的猜测,还没有一个确定的答案。





  

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