爱华网![Plegridy(聚乙二醇干扰素[peginterferon]beta-1a)注射用使用说明 聚乙二醇干扰素α 2b](http://img.aihuau.com/images/02111102/02040044t01cdae45eb867621e6.jpg)
Plegridy(聚乙二醇干扰素[peginterferon]beta-1a)注射用使用说明书2014年第一版批准日期：2014年8月15日；公司：Biogen Idechttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125499s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用PLEGRIDY™所需所有资料。请参阅PLEGRIDY完整处方资料。PLEGRIDY(聚乙二醇干扰素β-1a)注射用，为皮下注射美国初次批准：2014适应证和用途PLEGRIDY是一种干扰素β适用为多发性硬化症复发型病人的治疗(1)剂量和给药方法⑴ 只为皮下注射(2.1) •⑵ 推荐剂量：每14天125 µg (2.1) •⑶ PLEGRIDY剂量应被点滴调整，开始在第1天用63 µg，在第15天94 µg，和在第29天125 µg (完全剂量)(2.1 )⑷一位卫生保健专业人员硬训练病人用预充填笔或注射器自身皮下注射给药适当技术(2.2)⑸ 在治疗天用镇痛药和/或退热药可能有助减轻流感样症状(2.3)剂型和规格⑴ 注射：125 µg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填笔(3)⑵ 注射启动包：63 µg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填笔和94 µg每0.5mL溶液在一个一次性剂量预充填笔(3)⑶ 注射：125 µg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填注射器(3)⑷ 注射启动包：63 µg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填注射器和94 µg每0.5 mL溶液在一个一次性剂量预充填注射器(3)禁忌证对天然或重组干扰素β或聚乙二醇干扰素，或制剂的任何其他组分超敏性病史(4)警告和注意事项⑴ 肝损伤：监视肝功能测试；监视病人肝损伤体征和症状；如发生肝损伤考虑终止PLEGRIDY(5.1)⑵抑郁和自杀：劝告病人立即报告抑郁或自杀意念任何症状至其卫生保健提供者；如发生抑郁考虑终止PLEGRIDY(5.2)⑶癫痫发作：癫痫发作伴随干扰素β的使用。当给予PLEGRIDY至有癫痫发作疾病病人谨慎对待(5.3)⑷过敏反应和其他过敏性反应：用干扰素β治疗曾报道严重性过敏性反应作为罕见并发症。如发生严重性过敏性反应终止PLEGRIDY。(5.4)⑸ 注射部位反应：改变注射部位或如存在坏死考虑终止PLEGRIDY(5.5)⑹ 充血性心力衰竭：有预先存在显著心脏病对心脏症状的恶化监视病人(5.6)⑺ 外周血细胞计数减低：监视完全血细胞计数(5.7)⑻ 自身免疫疾病：如发生一种新自身免疫疾病考虑终止PLEGRIDY(5.8)不良反应最常见不良反应(发生率≥10%和用PLEGRIDY比用安慰剂更频至少2%)是注射部位红斑，流感样疾病，发热，头痛，肌肉痛，寒战，注射部位疼痛，无力，注射部位瘙痒，和关节痛(6.1)报告怀疑不良反应，联系BiogenIdec电话1-800-456-2255或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.特殊人群中使用⑴ 妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害(8.1)⑵严重肾受损：监视不良反应(8.6)完整处方资料1适应证和用途PLEGRIDY(聚乙二醇干扰素β-1a)是适用为有多发性硬化症的复发型病人的治疗。2剂量和给药方法2.1给药资料PLEGRIDY是皮下给予。.PLEGRIDY的推荐剂量是每14天125 µg皮下注射。治疗开始在第1天病人应开始用63 µg治疗。在第15天(14天后)，剂量增加至94 µg，在第29天达到完全剂量125µg(在另一个14天后)。其后病人每14天继续用完全剂量(125µg)(见表1)。得到PLEGRIDY启动包含两支预充填笔或注射器：63 µg (剂量1)和94 µg (剂量2)。
2.2重要给药指导(所有剂量形式)卫生保健专业人员应训练病人利用预充填笔或注射器为自身皮下注射给药适当技术。应劝告病人为皮下注射旋转部位。为皮下注射寻常部位是腹部，前臂背部，和腿。各PLEGRIDY笔和注射器提供有预先附着针头。预充填笔和注射器是只为一次性剂量和使用后应遗弃。2.3 对流感样症状预先用药预防性和同时使用镇痛药和/或退热药可能预防或减轻用PLEGRIDY治疗期间有时经受的.流感样症状。3剂型和规格笔● 注射：125 µg of PLEGRIDY每0.5mL溶液在一次性剂量预充填笔● 注射：起始包含63 µg每0.5 mL溶液在一次性剂量预充填笔和94 µg每0.5mL溶液在一次性剂量预充填笔预充填注射器● 注射：125 µg of PLEGRIDY每0.5mL溶液在一次性剂量预充填注射器● 注射：起始包含63 µg每0.5 mL溶液在一次性剂量预充填注射器和94 µg每0.5mL溶液在一次性剂量预充填注射器。4禁忌证对天然或重组干扰素β或聚乙二醇干扰素，或制剂的任何其他组分超敏性病史病人禁忌PLEGRIDY[见警告和注意事项(5.4)]。5 警告和注意事项5.1 肝损伤用干扰素β曾报道严重肝损伤，包括肝炎，自身免疫肝炎，和罕见病例严重肝衰竭。还曾报道肝转氨酶的无症状升高，和在有些病人用干扰素β再挑战已复发。在临床研究中PLEGRIDY使用曾观察到肝酶升高和肝损伤。服用PLEGRIDY比服用安慰剂病人肝转氨酶增加的发生率更高。安慰剂-治疗病人谷丙转氨酶升高正常上限以上5倍的发生率为1%而PLEGRIDY-治疗病人为2%。天门冬氨酸氨基转移酶升高在正常上限以上5倍的发生率在安慰剂-治疗病人是低于1%而在PLEGRIDY-治疗病人低于1%。2例病人中血清肝转氨酶的升高与胆红素升高组合。终止PLEGRIDY后两例都解决。监视病人肝损伤体征和症状。5.2 抑郁和自杀接受干扰素β病人比接受安慰剂病人抑郁，自杀意念，和自杀发生更频。在临床研究中，在多发性硬化症病人PLEGRIDY和安慰剂组两组不良事件总体发生率与抑郁和自杀意念相关为8%。在两组中与抑郁和自杀意念相关严重事件的发生率相似和低于1%。劝告病人立即报告抑郁或自杀意念任何症状至他们的卫生保健提供者。如果病人发生抑郁或其他严重精神症状，考虑停止用PLEGRIDY治疗。5.3 癫痫发作癫痫发作是伴随干扰素β使用。在多发性硬化症临床研究接受PLEGRIDY和安慰剂病人癫痫发作的发生率低于1%。当给予PLEGRIDY至有癫痫发作疾病病人谨慎对待。5.4过敏反应和其他过敏性反应用干扰素β治疗过敏反应和其他严重性过敏性反应是罕见并发症。低于1% ofPLEGRIDY-治疗病人经受严重性过敏性反应例如血管水肿或荨麻疹。的确有严重性过敏性反应病人用抗组织胺或皮质激素治疗后促进恢复。如发生严重性过敏性反应终止PLEGRIDY。5.5 注射部位反应皮下干扰素β使用可能发生注射部位反应，包括注射部位坏死。在临床研究中，注射部位反应的发生率(如，注射部位红斑，疼痛，瘙痒，或水肿)在PLEGRIDY组中为66%和安慰剂组11%；PLEGRIDY组中严重注射部位反应的发生率为3%和安慰剂组为0%。在临床研究中接受PLEGRIDY有1/1468病人经受注射部位坏死。用标准医学治疗损伤解决。在单次注射部位应后坏死对终止治疗决定根据坏死的程度。对病人用PLEGRIDY继续治疗后注射部位坏死曾发生，直至完全愈合，避免在接近影响区域给予PLEGRID。如发生多个病变，终止PLEGRIDY直至发生愈合。5.6 充血性心力衰竭充血性心力衰竭，心肌病，和病人接受干扰素β中发生心肌病与充血性心力衰竭。在临床研究中，PLEGRIDY和安慰剂治疗组心血管事件发生率都为7%。在PLEGRIDY组中未报道严重心血管事件。.用PLEGRIDY治疗开始和继续期间监视有显著心脏疾病病人对其心脏情况的恶化。5.7外周血细胞计数减低干扰素β可引起在所有细胞系外周血细胞计数减低，包括罕见情况全血细胞减少和严重血小板减少。在临床研究中，病人接受PLEGRIDY发生7%白细胞计数减低低于3.0 × 109/L和接受安慰剂为1%。白细胞计数减低和感染或严重感染风险增加间无明显关联。淋巴细胞计数(低于0.5 × 109/L)，嗜中性计数(低于1.0 ×109/L)，和血小板计数(低于100 ×109/L)的发生率临床显著减低是所有低于1%和安慰剂和PLEGRIDY组两者相似。报道在用PLEGRIDY治疗病人两例严重病例：一例病人(低于1%)经历严重血小板减少(被定义为血小板计数低于或等于10× 109/L)，和另一例病人(低于1%)经受严重中性粒细胞减少(被定义为中性计数低于或等于( 0.5 ×109/L)。在两例病人，终止PLEGRIDY后细胞计数恢复。与安慰剂比较，在用PLEGRIDY治疗病人红细胞计数无显著差别。用PLEGRIDY治疗期间监视病人对感染，出血，和贫血症状。监视完全血细胞计数，白细胞分类计数，和血小板计数。有骨髓抑制病人可能需要更加强监视血细胞计数。5.8 自身免疫性疾病用干扰素β曾报道多个靶器官自身免疫性疾病包括特发性血小板减少，甲状腺机能亢进和甲状腺机能低下，和自身免疫性肝炎。在临床研究中，PLEGRIDY和安慰剂两组自身免疫性疾病的发生率低于1%。如病人发生新自身免疫疾病，考虑停止PLEGRIDY。6 不良反应在说明书其他节中更详细讨论以下严重不良反应：● 肝损伤[见警告和注意事项(5.1)]● 抑郁和自杀[见警告和注意事项(5.2)]● 癫痫发作[见警告和注意事项(5.3)]● 过敏反应和其他过敏性反应[见警告和注意事项(5.4)]● 注射部位反应[见警告和注意事项(5.5)]● 充血性心力衰竭[见警告和注意事项(5.6)]● 外周血细胞计数减低[见警告和注意事项(5.7)]● 自身免疫性疾病[见警告和注意事项(5.8)]6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床研究中(研究1和研究2)，总共1468例有复发性多发性硬化症病人接受PLEGRIDY共至177周(41个月)，有一个总体暴露等于1932人-年。总共1093例病人接受用PLEGRIDY治疗至少1年，和415例病人至少2年。研究1的安慰剂-对照期时(年1)总共分别512例和500例病人，接受PLEGRIDY125µg每14天或每28天。经历研究年1年2和在2-年安全性延伸研究(研究2)是与在研究1的1-年安慰剂-对照期中经历一致。在研究1的安慰剂-对照期，对每14天PLEGRIDY 125µg皮下最常见不良药物反应是注射部位红斑，流感样疾病，发热，头痛，肌肉痛，寒战，注射部位疼痛，无力，注射部位瘙痒，和关节痛(所有有发生率多于10%和至少2%多于安慰剂)。最常报道不良事件导致终止病人用PLEGRIDY治疗125µg 皮下每14天是流感样疾病(低于1%病人)。表2总结跨越48周来自研究1安慰剂-对照期，每14天接受皮下PLEGRIDY 125 µg(n=512)，或安慰剂(n=500)报道的不良反应。
免疫原性对治疗性蛋白，有免疫原性潜力。在研究1中，每14天用PLEGRIDY治疗共1年病人发生中和抗体少于1%。约7% ofPLEGRIDY-治疗病人发生对PEG抗体。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)，可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较对PLEGRIDY抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。流感样症状每14天接受PLEGRIDY 125µg病人47%经受流感样疾病和接受安慰剂病人为13%。研究1中少于1%的PLEGRIDY-治疗病人由于流感样症状终止治疗。8 特殊人群中使用8.1妊娠妊娠类别C在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用PLEGRIDY。未曾在妊娠动物中为发育毒性测试PLEGRIDY。在猴中妊娠早期每隔天通过皮下注射给予干扰素β，未观察到对胎儿发育畸胎性或其他不良效应。3至5剂后引产活性明显8.3哺乳母亲不知道此药物是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁中，当对哺乳妇女给予PLEGRIDY时应谨慎对待。8.4 儿童使用未曾确定在儿童病人安全性和有效性。8.5老年人使用未曾确定在老年病人中安全性和有效性。8.6肾受损在有严重肾受损病人中监视由于增加药物暴露不良反应[见临床药理学(12.3)]。11一般描述PLEGRIDY(聚乙二醇干扰素β-1a)是一种干扰素β-1a在其上面附着一单个，线性20,000道尔顿(Da)methoxypoly(ethyleneglycol)-O-2-methylpropionaldehyde分子共价地至氨基酸残基N-端的α氨基端。利用基因工程已引人至人干扰素β基因的中国仓鼠卵巢细胞，生产PLEGRIDY的干扰素β-1a部分如同一个糖基化蛋白。重组干扰素β-1a的氨基酸序列与人干扰素β对应物相同。PLEGRIDY的分子质量约44,000Da，与蛋白的质量一致(约20,000 Da)，碳水化合物部分(约2,500Da)，和附着聚乙二醇。但是，因为附着的聚(乙二醇)链的延伸和灵活性质，PLEGRIDY在溶液中的表观质量是大于300,000Da。PLEGRIDY与干扰素β-1a比较，表观质量增加10-倍以上，曾显示对在体内清除减低有贡献。PLEGRIDY 125 µg含125 µg 干扰素β-1a加125µg聚乙二醇。利用世界卫生组织对干扰素β国际标准，当利用一个体外细胞病变效应分析测定，PLEGRIDY有特异性抗病毒活性约100百万国际单位(MIU)每mg蛋白。PLEGRIDY125 µg含约12 MIU抗病毒活性。PLEGRIDY不含防腐剂。11.1PLEGRIDY笔一次性剂量预充填笔PLEGRIDY笔是一个自动注射器组成周围一个预充填玻璃注射器含0.5 mL无菌注射用水63，94，或125µg的聚乙二醇干扰素β-1a，15.8 mg的L-精氨酸HCl，0.79 mg三水合醋酸钠，0.25 mg的冰醋酸，和0.025mg聚山梨醇20。其pH约为4.8。11.2 PLEGRIDY一次性剂量预充填注射器一个PLEGRIDY预充填注射器为皮下注射含0.5 mL无菌注射用水的63，94，或125µg聚乙二醇干扰素β-1a，15.8 mg L-精氨酸HCl，0.79 mg of 三水合醋酸钠，0.25 mg冰醋酸，和0.025mg聚山梨醇20。其pH值约4.8。12 临床药理学12.1 作用机制不知道在有多发性硬化症病人PLEGRIDY发挥其作用的机制。12.2 药效动力学没有已知的与PLEGRIDY临床效应直接相关的生化或生理学效应。12.3药代动力学健康受试者单剂量或多剂量PLEGRIDY的皮下给药后，剂量从63至188µg，血清PLEGRIDY峰浓度(Cmax)和随时间总暴露(曲线下面积，或AUC)与剂量成正比例增加。每14天多次给药125µg后血清PLEGRIDY不积蓄。健康志愿者和和多发性硬化症病人或单剂量和多剂量给药间，对PLEGRIDY药代动力学参数，包括Cmax和AUC没有显著差别。但是，个体病人间对AUC，Cmax，和半衰期变异系数高(分别是41%至68%，74%至89%，和45%至93%)。吸收在多发性硬化症病人中125 µg皮下剂量PLEGRIDY后，最高浓度发生在1和1.5天间，均数Cmax 为280pg/mL，和跨越14天给药间隔AUC为34.8 ng.hr/mL。分布在多发性硬化症病人中用每14天125 µg皮下给予PLEGRIDY，估算的分布容积为481L。.代谢和消除对PLEGRIDY清除机制包括分解代谢和排泄。消除主要途径是肾。多发性硬化症病人的半衰期是约78小时。PLEGRIDY的均数稳态清除率是约4.1L/hr。PLEGRIDY在肝脏中不被广泛代谢。特殊人群体重，性别，和年龄不需要调整剂量。肾受损可能增加对PLEGRIDYCmax和AUC。在有轻度，中度，和严重肾受损病人(肌酐清除率分别50至80，30至50，和低于30mL/minute)药代动力学研究的结果显示超过正常对Cmax分别增加27%，26%，和42%，而对AUC分别增级30%，40%，和53%。在有轻度，中度，和严重肾受损病人中半衰期分别为53，49，和82小时，与之比较正常受试者54小时。在相同研究中，肾病终末期需要血液透析受试者两或三次每周有PLEGRIDY AUC和Cmax值与正常对照相似。每次血液透析从全身循环去除约 24%循环PLEGRIDY[见特殊人群中使用(8.6)]。13非临床毒理学13.1癌发生，突变发生，生育力受损癌发生未曾在动物中测试PLEGRIDY的致癌性潜力。突变发生在一种体外细菌回复突变(Ames)试验PLEGRIDY不是致突变性和在人淋巴细胞一项体内试验不是只染色体断裂性。生育力受损在猴跨越一个月经周期通过皮下注射给予干扰素β，观察到月经不规则，无排卵，和血清孕激素水平减低。这些效应终止药物后可逆。14 临床研究在随机化，双盲，和研究1安慰剂-对照期(年1)证实PLEGRIDY的疗效。在接受PLEGRIDY 125µg(n=512)或安慰剂(n=500)病人通过皮下途径，每14天1次试验中在48周时比较临床和MRI结局。研究1纳入病人有基线扩展残疾状态量表(EDSS)评分从0至5，病人在既往三年中曾经受至少2次复发，和在既往1年中曾经受至少1次复发。试验排除有进展型多发性硬化症病人。研究人群均数年龄为37岁，均数疾病时间为3.6年，和在基线时均数EDSS评分是2.46。病人的大多数是妇女(71%)。试验时间表神经学评价基线时，每12周，和在怀疑复发时。脑MRI评价时间表是在基线时， 24周，和48周。主要结局是跨越1年年复发率。次要结局包括复发病人的比例，新或新增大T2高信号病灶数，和至确证的残疾进展时间。确证的残疾进展被定义为如下：如基线EDSS评分为0，要求EDSS评分一个持续12-周增加1.5点；如基线EDSS评分是大于0，要求一个持续的12-周增加EDSS评分1点。表3和图1显示研究1的结果。
图1：至首次复发时间。16如何供应/贮存和处置PLEGRIDY以无菌，透明液体为皮下注射两种外形，预充填笔和预充填供应。16.1PLEGRIDY笔一次性剂量预充填笔PLEGRIDY的每次剂量被贮存在1mL容量玻璃注射器有一个橡皮塞子和刚性针罩。一个29号，0.5英寸竖管针被预贴至注射器。一个单个预充填注射器含0.5mL溶液PLEGRIDY含63 µg，94 µg,或125µg的聚乙二醇干扰素β-1a。玻璃注射器含单剂量，一次性，注射装置(预充填笔)。可得到一项包装规格：● 一纸盒含两个一次性剂量预充填笔，各提供125 µgPLEGRIDY。NDC为64406-011-01.● 一个启动包纸盒含两支一次性剂量预充填笔；剂量1提供63 µg PLEGRIDY，和剂量2 提供 94 µgPLEGRIDY。NDC为64406-012-01‘16.2 PLEGRIDY一次性剂量预充填注射器每剂PLEGRIDY贮存在1mL容量玻璃注射器有橡皮塞子和刚性针罩。一个29号，0.5英寸竖管针被预贴至注射器。一个单个预充填注射器含0.5mL溶液PLEGRIDY含63 µg，94 µg,或125 µg聚乙二醇干扰素β-1a。可得到以下包装规格：●一个纸盒含两支一次性剂量预充填注射器，每支提供125 µgPLEGRIDY。NDC为64406-015-01.● 一个启动包纸盒含两支一次性剂量预充填注射器；剂量1提供63 µg PLEGRIDY，和剂量2 提供94 µgPLEGRIDY。NDC为is64406-016-01.16.3贮存和处置贮存在密闭原始纸盒避光保护直至备好为注射准。贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间。不要冻结。如冻结遗弃。一旦从冰箱取出，注射前应允许PLEGRIDY被加温至室温(约30分钟)。不要试验外热源例如热水加温PLEGRIDY。如不能得到冰箱，PLEGRIDY可被贮存2°C至25°C(36°F至77°F)间为期至30天，避光保护。必要时PLEGRIDY可从冰箱取出，和放回。取出冰箱总组合时间，温度范围2°C至25°C(36°F至77°F)内，不应超出30天。16.4 为遗弃指导遗弃在一个尖利物容器内或其他硬塑料或金属密封容器。遗弃总是遵循当地法规。17 病人咨询资料见FDA-批准的病人说明书(用药指南和使用指导)。指导病人仔细阅读提供的PLEGRIDY用药指南和使用指导和留意病人没有医学咨询不要改变PLEGRIDY剂量或给药时间表。对自身-注射技术和步骤指导为自身-注射的方法提供适当指导，包括小心复习PLEGRIDY用药指南和使用指导。当给予PLEGRIDY指导病人使用无菌术。告知病人在首次给药前一名卫生保健提供者应显示他们或他们的护理人员如何准备注射PLEGRIDY。告诉病人不要再次使用针头或注射器，和指导病人安全遗弃步骤。告知病人遗弃使用过针头和注射器放入抗穿刺容器，和指导病人有关安全遗弃完整容器。劝告病人：● 随每次注射旋转注射区域缩小注射部位反应可能性。● 不要注射至身体皮肤以任何方式受刺激，发红，受伤，感染，或瘢痕区域。● 对发红，肿胀和触痛注射部位2小时后核查。● 如他们有皮肤反应联系其卫生保健专业人员和在几天内不要清理。妊娠劝告病人妊娠期间不应使用PLEGRIDY除非潜在获益胜过对胎儿潜在危害。肝病劝告病人干扰素β使用期间曾报道严重肝损伤，包括肝衰竭罕见病例。劝告病人肝功能不全症状，和指导病人立即报告至他们的医生。抑郁和自杀劝告病人干扰素β使用曾报道抑郁，自杀意念，和自杀。指导病人立即报告抑郁或自杀思想症状至他们医生。癫痫发作劝告病人用PLEGRIDY病人曾报道癫痫发作。指导病人立即报告癫痫发作至其医生。过敏反应和其他过敏性反应劝告病人of the of 过敏性反应和过敏反应的症状，和指导病人如这些症状发生立即求医。注射部位反应劝告病人可能发生注射部位反应和反应可能包括注射部位坏死。指导病人及时报告皮肤任何破发伴随蓝-黑变色，肿胀，或来自注射部位引流液。.心脏病劝告病人用干扰素β病人中曾报道心脏病的显著恶化。劝告病人和指导病人立即报告其医生心脏情况恶化症状。流感样症状告知病人用PLEGRIDY治疗开始后流感样症状是常见。干扰素治疗期间预防和同时使用镇痛药和/或退热药可能预防或减轻有时经受的流感样症状。
