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保肝药的种类与临床应用
张继红 邓量
中山大学附属第一医院黄埔院区肝胆外科（广州，510070）
保肝药是指能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能的目的的药物，即通常所说的对肝细胞损伤具有一定保护作用的药物。目前，保肝药种类繁多、用法不一、疗效难以评价。保肝治疗实质上是一种综合治疗，调节机体免疫功能、降低高胆红素血症、促进肝细胞再生及抑制肝纤维增生皆是肝病辅助的各个方面。实际上,“保肝药”的应用在许多情况下特异性和敏感性均缺乏，有的甚至是滥用，根本未能根据患者肝脏组织学病变或临床表现选药。其实，有的“保肝药”本身就对肝细胞有一定损害作用。因此，有人建议摒弃“保肝药”的提法，倡导临床用药应有的放矢。然而，无可否认，除病毒性肝炎中的慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎须要抗病毒治疗外，旨在保护肝细胞结构和功能的各种治疗仍然是其它类型肝炎最为重要的治疗手段。因此，相对明确保肝药物的种类和适应症，规范保肝药物的应用，具有重要的临床意义。
一、保肝药的种类及适应证
根据药物的主要作用机制，大致可将保肝药物分为以下几类：
1、维生素及促进代谢类药物
保肝机理：促进物质代谢和能量代谢，保持代谢所需各种酶的活性。代表药物有代表药物有各种氨基酸制剂、各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B、辅酶A、ATP、 FDP、门冬氨酸钾镁等。脂溶性维生素剂量大时可能加重肝脏负担，除维生素Ｋ外，一般不用。
临床应用于各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。
２、肝细胞膜保护剂
保肝机理：特异性地与肝细胞膜结合，起到稳定、保护、修复细胞膜，促进肝细胞再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润、增强细胞膜的防御能力。代表药物是多烯磷脂酰胆碱(易善复)。
临床应用于以膜损害为主要损害的急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等，有良好的治疗作用。
3、解毒保肝药物
保肝机理：提供巯基或葡萄糖醛酸，增强解毒功能；或者络合重金属，形成稳定的水溶性物由尿排出，增强解毒功能。代表药物有肝泰乐（提供葡萄糖醛酸）、硫普罗宁（凯西来）（提供巯基）、青霉胺等。
临床分应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。
4、抗氧化剂
保肝机理：（1）作为自由基清除剂保护肝细胞内线粒体内的含巯基酶类的活性，有效清除自由基,防御脂质过氧化，保护肝细胞免受损伤；（2）加速酒精在体内的排泄，防止甘油三酯堆积，抑制过氧化物产生，促进坏死肝细胞的再生和修复；（3）促进重金属盐的排泄。代表药物有谷胱甘肽、硫普罗宁、Vit E。
临床应用于治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤。
5、抗炎类药物
保肝机理是通过各种机制发挥抗炎作用，有类似激素的作用。代表药物主要为甘草甜素制剂，如复方甘草酸胺（强力宁）、甘草酸二胺（甘利欣）、复方甘草甜素（美能）、天晴甘美。
临床应用于各型肝炎（病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎）的治疗。
引起肝脏损伤的原因虽然复杂多样，但最终的肝脏炎症反应却是产生肝脏损害的共同通道，因此，在临床中，抗炎类保肝药物具有一定的地位。
6、利胆保肝药物
保肝机理是促进胆汁分泌，减轻胆汁淤滞。代表药物有腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸（优思弗）、茵栀黄（中药）等。
临床应用于治疗自体免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。
7、促进肝细胞再生药物
保肝机理是刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，或促进肝细胞膜再生、促进肝脏代谢。代表药物有促肝细胞生长素、易善复、胰岛素、生长激素等。
临床应用于重症肝病及肝切除术后肝功能不全。
8、降酶类保肝药
保肝机理是对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。代表药物有联苯双酯（百赛诺）和双环醇片。因对天冬氨酸氨基转移酶作用不明显，有学者认为无保肝作用。因降低ALT作用肯定而对AST作用不明显，有认为降酶为中和血清中ALT，无保肝作用，不建议常规应用。
临床上基本少用。
9、改善肝脏微循环药物
保肝机理是改善肝脏微循环，增强肝细胞血供，改善肝细胞营养，有利于肝细胞再生和功能恢复。代表药物有前列腺素E1、中成药丹参等。
临床应用肝切除术后肝脏循环障碍、肝脏缺血在灌注损伤等所致肝功能不全及肝移植术后。
10、激素类保肝药
保肝机理是抗炎、抑制免疫反应、利胆等综合作用。代表药物是地塞米松。
临床应用于FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病。
二、保肝药的应用范围
前述已经明确了各种保肝药的临床适应证，在此有必要归纳一下保肝药物的应用范围。综合各种文献和我们临床应用经验，我们认为，以下情况需使用保肝药物：
1、急性病毒性肝炎，肝损害明显，不需要抗病毒治疗者。
2、慢性病毒性肝炎，除抗病毒治疗外，以下情况的慢性病毒性肝炎需要保肝治疗。
肝损害明显，抗病毒治疗在短时间不能充分抑制病毒复制者；
抗病毒治疗时出现肝损加重者（如干扰素治疗后出现的肝损）；
抗病毒治疗病毒复制指标转阴后但肝功能仍然不能恢复正常者；
病毒出现多重耐药，一时无合适抗病毒药物可用者；
肝损害较明显，但患者有自发清除病毒的情况，暂时不考虑抗病毒治疗者。
3、不明原因的肝损害，病因明确前无法针对病因治疗者。
4、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、药物性肝炎在祛除病因同时，肝功能损害明显而短时间不能恢复正常者。
5、自体免疫性肝病，肝损害明显，免疫调节治疗一时无法奏效者。
6、重症肝炎病情危重，或急性、慢性肝炎病情进展迅速，有肝衰竭倾向者（综合保肝治疗是要首先采取的最重要措施）。
7、遗传代谢性肝病，病因治疗困难，肝损害处于进展状态者
8、肝脏手术后各种原因引起的肝功能不全。
三、保肝药的合理应用
保肝药的合理应用，我们总结为三合理原则、三避免原则和去因原则。
（一）三合理原则
1、合理选药
正确认识保肝药的作用机理和特性，根据不同病因、病期、病情，针对性地选择2-3种即可。药物应用并非越多越好，保肝药物也需要肝脏代谢，使用不当不但达不到办稿效果，反而增加肝脏负担。
2、合理搭配
根据不同作用机制和作用位点合理搭配能更好地起到保肝作用。如甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面减少了炎症因子的继续产生，避免了肝损的继续加重；另一方面中和了已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。抗炎药(甘草酸)与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用。以膜损害为主要损害的酒精肝比较适合多烯磷脂酰胆碱等。
3、合理取舍
任何药物都有其不良反应，保肝药物也不例外。在使用保肝药物过程中，不能只看其治疗作用，同时要密切观察其不良反应，正确评估其正反两方面的作用，以决定其取舍。在病因治疗未达显效、肝脏炎症未完全控制之前，某些保肝药骤然停用易导致病情复发。如甘草酸制剂和降酶药等需要有一个逐渐减量、密切观察。甘草酸制剂还有加重水钠潴留的作用，应避免用于有肝硬化腹水的病例。激素类药物有抑制免疫、损害胃黏膜屏障等副作用及停药反跳，应注意合理配伍药物和逐渐减量等。
（二）三避免原则
1、避免重复
重复使用同类药物则属不当用药。如静滴甘利欣同时口服甘平、谷胱甘肽合用硫普罗宁等。
2、避免滥用
保肝药物遵循“成分不明的不用、疗效不明的不用、不良反应不清楚的不用”三不用原则。特别是中成药的使用。滥用保肝药会反而会加重肝脏损害、增加患者对药物的依赖性、干扰用药的科学性和针对性。
3、避免过度
病因治疗收到明显效果，肝功能明显好转后，即应该及时停用保肝药，避免资源浪费和过度医疗。任何保肝药的疗效都有限，不可过度依赖一种药物，不可过长时间使用保肝药。不过度看重肝功能“正常”：依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，给患者一种“治好”的假象，是非常不可取的。联苯双酯、五味子制剂等疗效尚有争议的药物，应谨慎使用，不应该作为常规用药。
（三）去因原则
任何保肝治疗与必须与病因治疗合理配合，才能可达到最理想的疗效。保肝为治标，去因为治本。
对慢性病毒性肝炎(主要指慢性乙肝、丙肝)，病毒为高复制状态，应该及时抗病毒治疗。
对于酒精性肝病(酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等)、药物性肝炎、理化中毒性肝炎患者，应首先戒酒、停用肝损药物、避免接触理化毒物。
非酒精性脂肪肝患者应节食、锻炼、减肥、调节脂肪代谢紊乱。自体免疫性肝炎要注意纠正免疫紊乱治疗。
急性乙型、丙型肝炎如果病情迁延，病毒复制指标和转氨酶居高不下，也应考虑抗病毒治疗。
感染中毒性肝炎应该将治疗原发细菌、真菌或病毒(非嗜肝病毒)感染作为重点。
不明原因的肝损害在保肝同时，要尽可能早日查明肝损原因，对因治疗。
值得在此强调一下的是白蛋白的使用在保肝治疗中有重要意义。白蛋白由肝细胞合成，是组织细胞的重要营养物质，对维持血浆胶体渗透压、生物转化起着极为重要的作用。肝功能衰竭患者白蛋白合成功能减退,与疾病严重程度呈正比，补充白蛋白、纠正低白蛋白血症不仅是非常重要的肝功能替代疗法,而且也是救助残存肝细胞、促进肝细胞自身修复和再生的重要治疗手段；作为生物转化的重要载体，白蛋白还有结合胆红素、转运某些药物、毒物的能力。因此，尽可能使肝功衰竭患者的血清白蛋白维持在正常或接近正常的水平，是为患者恢复肝脏自我修复能力的重要保障。
参考文献（略）
作者简介：张继红，医学博士，中山大学附属第一医院黄埔院区肝胆外科主任医师。手机：13802548930。邮箱地址：zhjihong@126.com
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保肝降酶药物的分类与作用特点
保肝
1.基础代谢类药物：主要包括维生素及辅酶类。
主要是各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B（含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙）、维生素E。维生素C具有可逆的还原性，在体内形成单独的还原系统，起到递氢作用，参与氧化还原反应，减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。复合维生素B是糖代谢、组织呼吸，脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素E有促进肝细胞再生作用。
酶和辅酶类药物是生物的催化剂，纠正人体的功能失调，恢复机体的正常代谢。辅酶A（COA）、为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。三磷酸腺甘（ATP）是含有高能磷酸键的物质，是体内器官活动的信使或递质，能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷进入细胞后转变为肌苷酸，进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。在肝细胞受到损伤时不论是在维持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。
2.肝细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱（易善复）。
磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，补充外源性磷脂成分，增加细胞膜的流动性，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服胶囊（228mg/粒）：开始时3次/日，两粒/次，每日服用量最大不能超过6粒胶囊。一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒维持剂量。针剂：
每安瓿5ml含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯，含多量不饱合脂肪酸，主要为亚油酸70%，亚麻酸和油酸)250mg，苯甲醇（用作保护剂）45mg。成人和青少年一般每日缓慢静注1～2安瓿，严重病例每日注射2～4安瓿，用葡萄糖溶液作稀释剂（1：1）。因为含有苯甲醇，故新生儿和妊娠前3个月孕妇禁用，大剂量口服可导致腹泻，极少数有过敏反应。8
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~3.解毒保肝药物：葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫兰）、硫普罗宁（凯西莱）等。
此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。
肝泰乐进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸，与肝内或肠内含有羟基、羧基和氨基的有毒物质及药物结合而排出，又能降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加。口服：每次0.1～0.2g，3次/日。
还原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，结构中含有活性的-HS基团，在体内γ-谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性，肝细胞受损时为谷光苷肽过氧化酶提供还原剂，从而抑制或减少自由基的产生，保护肝细胞免受损害。静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射
。每天一次，1.2g/次。肝脏疾病一般30天为一疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。化疗时，本品的用量不宜超过35mg/mg顺氯铵铂，以免影响化疗效果。
硫普罗宁（凯西莱）结构中的游离巯基具有还原性，有对抗脂质过氧化和清除自由基的作用，参与三羧循环中糖代谢和脂肪酸氧化，促进乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三脂在肝脏的蓄积，治疗酒精性脂肪肝有明显效果。口服：一次1～2片（100～200mg），一日3次，疗程2～3月。不良反应：
1)消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生，味觉异常罕见。有上述情况时减量或暂时停服可以恢复。
2)过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，出现时应停服本品。
3)长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停服。
4)其它：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木应停服。
“是药三分毒”，在使用抗炎护肝药物的时候，尤其要注意。
抗炎护肝药物：甘草甜素制剂
该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，但无皮质激素的不良反应，可以减轻肝脏的非特异性炎症。其护肝的作用机制包括：①肾上腺皮皮质激素样作用，②抑制肥大细胞释放组氨，③抑制细胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的产生。④促进胆色素的代谢，减少谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的释放，⑤抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。
复方甘草酸单铵（强力宁），
静脉滴注：每次40～80ml，加入10%葡萄糖注射液，250～500ml滴注，每日1次。应注意：①个别患者偶尔出现胸闷、口渴、低血钾或血压升高，一般停药后即消失。
②长期应用，应监测血钾，血压等变化。
复方甘草酸二铵（甘利欣）：静脉注射：一次150mg（3支），以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注，一日1次。口服：一次150mg（3粒），一日3次。因有类固醇样作用，可以引起水钠渚留，所以有严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭患者禁用。治疗过程中应定期检测血压、血清钾、钠浓度，如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。孕妇不宜使用。
复方甘草酸苷（美能）：为复方制剂，每片含甘草酸苷25mg（临床上用此标明剂量），甘草酸单铵盐
35mg，甘氨酸25mg，蛋氨酸 25mg。成人通常2～3片/次，小儿 1片/次， 3次/日
饭后服。注射：每瓶（20ml）含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg、盐酸半胱氨酸20mg，成人通常1次/日，1次
2～3瓶静脉注射或者静脉点滴。有类固醇作用，引起水钠贮留和低钾。
类似的还有：天晴甘美，通用名：异甘草酸镁注射液。本品是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。药效试验表明，异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，改善CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低NO水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害也有保护作用，降低血清转氨酶及血浆NO水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。作用与用途：具有更强的抗炎、抗氧化、抗肝纤维化、调节免疫抗肝脏毒物、稳定细胞膜等多重药理作用,肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官。临床疗上,异甘草酸镁降ALT速度快,且安全性好,未发现以往甘草酸制剂常见的水钠潴留等不良反应,对治疗慢性病毒性肝炎，改善肝功能异常有很好效果。常用于：慢性病毒性肝炎。改善肝功能异常。
5.利胆护肝药物：腺甘蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸
腺甘蛋氨酸作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内的重要的生化反应，通过使细胞膜磷脂甲基化功能的增强，活化了细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，使Na+/K+-ATP酶泵功能的恢复，对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要作用。初始治疗：每日500～1000mg，肌肉或静脉注射，共2～4周。维持治疗：每日1～2次，每次口服1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用,
用冷、热敷等相应的处理可以减轻，禁忌症：对本药过敏者。
熊去氧胆酸是正常胆汁成份的异构体，它可以增加胆汁的分泌，抑制肝脏胆固醇的合成，减少脂肪肝的形成，松驰Oddi括约肌，促进胆汁排出。成人口服:每日8～10mg/kg，早、晚进餐时分次给予。严重肝功能不全和完全性胆道阻塞时禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用，避孕药可增加胆汁饱和度,用本品治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。
6.生物制剂：促肝细胞生长素
是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，具备以下生物效应：:①能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生。②改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害，抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和Na+，K+-ATP酶活性抑制因子活性，促进肝坏死后的修复。③对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用。④对D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用。静脉滴注：80～200mg/次，每日一次。
.降酶药物：五味子（联苯双酯）
是合成五味子丙素时的中间体，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶Ⅱ及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.25～2.37倍。口服：滴丸剂，5粒/次，每日3次，必要时6～10粒/次，每日3次，ALT正常后改为5粒/次，每日3次，连服3月。少数病人用药过程中ALT可回升，加大剂量可使之降低。停药后部分患者ALT反跳，但继续服药仍有效。因此，治疗后肝功能恢复正常时应逐渐减量停药，合用肌苷可减少本品的降酶反跳现象。孕妇及哺乳期妇女禁用。
中药制剂：水飞蓟素（水林佳、利肝隆、保肝宁）、齐墩果酸（肝舒片）、茵栀黄制剂
中药对肝病的治疗有其独到之处，其有效提取物在临床上应用非常广泛。水飞蓟素（水林佳、利肝隆、保肝宁）是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮，由3种不同的同分异构体水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁组成，是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分，其主要的作用机理是清除氧自由基，抗脂质过氧化，对中毒性肝炎，酒精性肝病，代谢性脂肪肝有治疗效果。齐墩果酸（肝舒片）：是从青叶胆、女贞子中提取，具有保肝降酶纠正蛋白异常代谢作用。口服：2片（40mg）/次，3次/日。茵栀黄制剂：为茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提取物。注射液，一次10～20毫升，用10%葡萄糖注射液250毫升或500毫升稀释后滴注。肌肉注射，一日2～4毫升。颗粒剂，一次2袋，一日3次。妊娠及哺乳期妇女慎用，静脉滴注，极个别病例对该药有过敏反应。
