艾司佐匹克隆Eszopiclone/右佐匹克隆/文飞 ：副作用极小，可长

治疗学

商品名

·英文名：Lunesta、Dexzopiclone

·中文名：文飞（江苏天士力帝益药业有限公司）

·仿制药：无

药物类别

·非苯二氮卓类镇静催眠药；GABA-A/苯二氮卓受体α₁剪接体选择性激动剂

常用治疗适应证（粗体字表示已被FDA批准）

·失眠

·原发性失眠

·慢性失眠

·一过性失眠

·继发于精神疾病或躯体疾病的失眠

·抗抑郁药治疗后的残留性失眠

作用机制

·艾司佐匹克隆激动α₁亚单位上的苯二氮卓(BZD)受体，引起镇静／催眠、遗忘和抗抽搐效应；激动α₂亚单位上的BZD受体，抗焦虑；激动α₃亚单位上的BZD受体，损害操作；激动α₄亚单位上的BZD受体不明显，故撤药症状不明显；激动α₆亚单位上的BZD受体不明显，故眼球震颤不明显。

·通过作用于GABA调节通道，增加氯化物的传导

·抑制睡眠中枢从而产生镇静催眠作用

起效时间

·通常小于1小时

功效

艾司佐匹克隆可改善睡眠连续性，不抑制慢波睡眠和快速眼动睡眠．Wiegand等(2001)组织811名私人开业医生参加其药物监测，评价了2416例服艾司佐匹克隆的入睡困难和睡眠维持困难病人，结果发现，艾司佐匹克隆治疗各种失眠有效，主观睡眠持续时间平均延长2小时。

艾司佐匹克隆的催眠效应类似BZDs，但对正常睡眠结构破坏较少，精神运动性和记忆损害较小，停药时反跳性失眠和撤药症状少。

如果有效

·改善睡眠质量

·增加总体睡眠时间，减少夜间觉醒次数

如果无效

·如果7～10天后失眠仍未改善，提示可能存在原发的精神或躯体疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或腿不宁综合征，这将需要进行独立的临床评估

·增加剂量

·改善睡眠卫生

·换药

对于部分有效或难治性患者，最佳的增效策略

·通常最好换用另一种药物

·曲唑酮

·具有抗组胺作用的药物（如苯海拉明）

抗焦虑作用

·对大鼠进行实验评价佐匹克隆及其衍生物的抗焦虑作用：佐匹克隆抗焦虑作用的剂量与产生行为损伤的剂量相近。右佐匹克隆5mg即可产生抗焦虑作用，而10mg才影响大鼠的运动协调能力。可见，服用右佐匹克隆可在产生抗焦虑作用的同时不影响运动协调能力。

不良反应

药物导致不良反应的机制

·对苯二氮卓类受体的作用可延续而导致次日日间镇静、健忘和共济失调

·艾司佐匹克隆的长期研究认为，随着使用时间推移，并无明显的耐受性或依赖性产生

值得注意的不良反应

·令人讨厌的味觉

·镇静作用

·头晕

·与剂量相关的健忘

·紧张

·口干、头痛

危及生命或危险的不良反应

·可出现呼吸抑制，尤其是过量合用其他中枢神经系统抑制剂时

体重增加

☆罕见

镇静

★★★★☆常见

如何处理不良反应

·观察

·为避免出现记忆障碍，仅服用艾司佐匹克隆

·减少药物用量

·换用更短效地镇静催眠药

·若出现严重或危及生命的不良反应，可给予氟马替尔治疗

处理不良反应，最佳的加药策略

·许多不良反应不能通过给药而达到改善

剂量和用法

常用剂量范围

·2～3mg/d，睡前服用

剂型

·片剂1mg、2mg、3mg

用法

·不需要逐渐加量，睡前顿服治疗剂量即可

使用注意事项

·并不限于短期使用

·在长达6个月的研究中未发现明显的耐受性或依赖性产生

·最近的研究将艾司佐匹克隆用于同时接受抗抑郁药治疗的患者和仅对氟西汀部分有效的患者，不仅改善了睡眠，还能改善抑郁相关残留症状

·多数研究认为3mg/d以内的剂量已足够，但部分精神疾病相关失眠患者可能需要增加剂量

·但剂量>3mg问时可能产生后遗效应、幻觉或其他中枢神经系统不良反应

·为避免影响记忆或后遗镇静作用，建议仪单独服用艾司佐匹克隆为宜

·最为多见的不良反应是味觉不适或难受

·其他不良反应包括镇静、头晕、剂量相关健忘、紧张、口干和头痛

过量

·右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用36 mg超剂量右佐匹克隆的患者完全康复。

·艾司佐匹克隆过量时可见笨拙、心境改变、镇静、虚弱、呼吸困难和意识丧失

长期使用

·长达6个月的研究未见明显的耐受性产生

成瘾性

·艾司佐匹克隆属Ⅳ类药物

·部分患者服用可能产生依赖和（或）耐受性问题，理论上如剂量较高，则风险越高

·有药物成瘾史的患者更可能增加依赖性的产生风险

如何停药

·停药后首夜可能出现反跳性失眠

·用药数周后，应逐渐减药以降低出现撤药反应的机会

药代动力学

·血浆蛋白结合率低，为52%-59%，健康成人连续服用本品不蓄积，在1-6 mg，分布与剂量呈线性关系。

·要经CYP450 3A4和2E1酶代谢

·清除半衰期：艾司佐匹克隆（t_1/2 =6小时）相对于扎来普隆（t_l/2=l小时），更适合于睡眠维持障碍。

药物相互作用

★增加艾司佐匹克隆血浓度的药物

1．萘法唑酮：艾司佐匹克隆经肝脏3A4(主要)、2E1（次要）酶代谢，萘法唑酮重度抑制3A4酶，从而抑制佐艾司匹克隆代谢，增加艾司佐匹克隆血浓度和效应。相反，萘法唑酮撤除后，艾司佐匹克睦代谢不再被抑制，代谢加速，艾司佐匹克隆血浓度大幅下降。

2．酮康唑和伊曲康唑：艾司佐匹克隆主要经3A4酶代谢，酮康唑(1µM)和伊曲康唑(8µM)重度抑制3A4酶，理论上抑制艾司佐匹克隆代谢，增加艾司佐匹克隆血浓度，实际上，这两种药降低艾司佐匹克隆对映体清除率65%～95%，增加镇静效应，此时艾司佐匹克隆应减量。与400mg酮康唑（一种CYP3A4的强抑制剂）合用5天可使右佐匹克隆AUC增加2.2倍。Cmax和t1/2分别增加1.4倍和1.3倍。

3．红霉素和西咪替丁：艾司佐匹克隆主要经3A4酶代谢，红霉素和西咪替丁抑制3A4酶，从而抑制艾司佐匹克隆代谢，增加艾司佐匹克隆血浓度，故当艾司佐匹克隆联合这两种药物时，艾司佐匹克隆应减量。

4．中枢神经抑制药增加艾司的镇静性：当其他中枢神经抑制药与艾司佐匹克隆联用时，可增加其填静效应，如当BZDs联合艾司佐匹克隆时，相当于GABA_A受体激动剂增量，一旦中断，则戒断综合征机率增加。

★降低艾司佐匹克隆血浓度的药物

1．利福平降低艾司佐匹克隆效应：艾司佐匹克隆主要经3A4酶代谢，利福平重度诱导3A4酶，加速艾司佐匹克隆代谢，降低其镇静效应，此时艾司佐匹克隆应增量。

其他警告和注意事项

·失眠可能仅仅是原发疾病的一个症状，而自身不是原发疾病

·某些患者可表现出异常的思维或行为改变，这与其他中枢神经系统抑制剂的作用类似（如，抑制作用或脱抑制作用）

·某些抑郁患者可出现自杀观念加重

·呼吸功能受损或阻塞性睡眠呼吸暂停的患者应格外慎用

·只在临睡前服药

禁用

·重症肌无力患者

·严重呼吸功能障碍患者：包括严重睡眠窒息、严重呼吸困难或胸部疾病；

·严重的肝肾功能不全

·与酒精同时服用

·15岁以下儿童、哺乳期妇女。

·卒中患者

·对艾司佐匹克隆过敏者

·镇静性催眠药使用罕见发生血管性水肿，会导致致命性的呼吸道梗阻，包括咽、喉、声道或喉头，因此，如果出现血管性水肿，应该停药

·睡眠中驾驶和其他的复杂行为，如进食、准备食物或拨打电话等，均在服用镇静性催眠药的患者中有报道

特殊人群

肾功能损害患者

·通常不必调整计量

肝功能损害患者

·轻中度肝功能损害者通常不必减量

·肝损严重者建议起始剂量为1mg，睡前服，最高剂量为2mg/d，睡前服

心功能损害患者

·可能不需要调整剂量

老年人

·可能对不良反应更为敏感

·65岁以上老人失眠要排除躯体疾病和药源性失眠，然后再用艾司佐匹克隆

·推荐初始剂量1mg睡前服；最高剂量为2mg，睡前服

儿童和青少年

·安全性及疗效尚不明确

·在儿童／青少年中的长期疗效未知

·通常选用低剂量并密切监测

妊娠

·风险分类为C（一些动物研究显示有不良反应；无人体对照研究）

·母亲在怀孕期间服用镇静药物，婴儿可能出现撤药症状

·有报道指出，母亲在孕期服用镇静催眠药后新生儿出现软弱无力

哺乳

·是否在人类乳汁中分泌未知，但似乎所有的精神病药物都在人乳汁中分泌

·建议停药或非母乳喂养

精神药理学特点

可能的优势

·原发性失眠

·慢性失眠

·能够用于需要长期治疗的患者

·抑郁障碍伴失眠，抗抑郁药治疗时失眠症状仍无好转

可能的不足

·价格较其他镇静催眠药物更为昂贵

主要靶向症状

·睡眠发生的时间

·夜间觉醒

·整体睡眠时间

要点

·因其起效快速、作用时间短、安全性高，艾司佐匹克隆优于苯二氮卓类药物

·艾司佐匹克隆是现有最适合长期使用的催眠药物，极少出现耐受性、依赖性或滥用问题

·更适用于以往有物质滥用而目前需要催眠药物治疗的患者

·比苯二氮卓类更少出现耐受性、依赖性和滥用问题

·药物本身属非苯二氮卓类，但能与苯二氮卓受体结合

·更适合用于原发性失眠的治疗

·治疗失眠可以预防抑郁的发生，并保持抑郁治愈后的持续缓解

·反跳性失眠并不常见

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