埃博拉病毒和马尔堡病毒 埃博拉病毒

近日埃博拉病毒西非肆虐,我这里介绍一下相关知识。本文参考了哈里逊内科学17版(Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,17thEd),希氏内科学24版(Goldman’sCecilMedicine,24thEd)等国外医学专著文献,以及解放军302医院、第三军医大学西南医院的资料。

埃博拉病毒(Ebolavirus)和马尔堡病毒(Marburgvirus),是最致命的出血热病毒 ,同属于丝状病毒科(familyFiloviridae)丝状病毒属,都是单股负链RNA病毒,病毒体的长度在790-970纳米。形如杆状或丝状。部分丝状病毒,也可出现端-端融合互相缠绕,好像一碗意大利细面(fusedtogether,end-to-end,givingtheappearanceofabowlofspaghetti)。两种病毒的核酸编码7种蛋白,从3’端到5’端是3’-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5’这样一个大体结构,NP是nucleoprotein,VP是virionprotein,GP是peplomerglycoprotein(包膜子粒糖蛋白,或译为膜粒糖蛋白)的缩写,L代表polymerase(L)protein,当然具体还是有些微差别的。两种病毒在病毒形态非常相似,临床表现也极为相似,但两种病毒的抗原性不同。

病毒在室温下,比较稳定,在室温下血液中或尸体内的病毒可以存活数周,而4℃下,也能存活数周。加热到60℃30分钟可以破坏,对紫外线、伽马射线比较敏感,对多种化学消毒剂如1%甲醛、次氯酸钠、过氧乙酸、甲基乙醇等也都比较敏感。

埃博拉病毒和马尔堡病毒,有被用作生物+武器,或被恐怖+分子利用的可能性。

流行病学

埃博拉病毒,1976年在扎伊尔、苏丹突然爆发一种神秘的出血热,死亡率近90%,比利时人Pattyn和英国人Bovone从流行地区分离到一种丝状病毒,遂以流行地区-扎伊尔北部的一条河流埃博拉河命名,目前已经确定有5个亚型,各亚型也是以发现地区冠名:

①扎伊尔亚型(EbolaZaire):扎伊尔现在称刚果民主共和国DemocraticRepublicofCongo,首都金沙萨Kinshasa,简称刚果(金),世界上还另外有一个刚果共和国RepublicofCongo,首都布拉柴维尔Brazzaville,简称刚果(布);

②苏丹亚型(EbolaSudan);

③Bundibugyo亚型(EbolaBundibugyo),国际病毒分类委员会(InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,ICTV)新认可的一个亚型,Bundibugyo位于乌干达Uganda,乌干达先前也爆发过其他亚型,比如苏丹亚型;

④科特迪瓦亚型(EbolaCôted’Ivoire),科特迪瓦是法语的音译,意为“象牙海岸”,英语也曾对应IvoryCoast;

⑤莱斯顿亚型(EbolaReston):Reston是美国弗吉尼亚州Virginia的一个地区。

前三种亚型,对人和灵长类动物(nonhumanprimates,NHPs,人以外的灵长类,也就是猩猩、猴子这些)的传染性极强,且死亡率相当高,扎伊尔亚型85%,苏丹亚型55%,Bundibugyo亚型25%。后两种对灵长类动物致病力强,但对人弱。科特迪瓦亚型,在黑猩猩有较强的传染性和较高的病死率,但目前仅发现一名参与病死黑猩猩尸体解剖的科学家感染,被送到瑞士治疗(当时未怀疑埃博拉病毒感染,故最初未采取埃博拉病毒级别的隔离措施),痊愈,未造成其他人感染。莱斯顿亚型,最早1989年从菲律宾运到美国的100只食蟹猴(cynomolgusmacaque)突然爆发疾病,死了60多只菲律宾猴子,研究人员从病猴分离到这种埃博拉病毒亚型。149名接触者中有4人出现隐性感染,但无人发病。莱斯顿是最初检疫地的名字。以后美国、意大利还曾多次出现类似情况,始终未发现有人发病。

马尔堡病毒,1967年德国的马尔堡、法兰克福,和前南斯拉夫的贝尔格拉德三个研究中心的实验室从乌干达进口了一批非洲绿猴(Africangreenmonkeys或Cercopithecusaethiops),随后爆发出血热。当时试验室工作人员25人感染发病,7人死亡,其接触者也有6人感染发病,但无人死亡。研究人员分离到这种新型丝状病毒,遂命名为马尔堡病毒。之后,在东部和南部非洲也陆续有零星病例报道。1999年在刚果民主共和国东部的一个金矿,马尔堡出血热陆续发生,金矿工人家属也有发病,马尔堡病毒出现流行趋势。2004-2005年,安哥拉爆发马尔堡出血热,超过250人发病,死亡率近90%,这一次的高死亡率,一方面和当地环境和医疗条件极差有关,另外也发现病毒与以往病毒株有些微差别。

目前认为非洲野生果蝠(Africanfruitbat或Rousettusaegyptiacus)可能是丝状病毒(马尔堡病毒和埃博拉病毒)的动物宿主,Swanepoel等就曾实验感染蝙蝠成功,而蝙蝠未发病,但支持病毒大量复制,这些蝙蝠就可以成为长期保存病毒的宿主。而在1976年苏丹埃博拉病毒爆发和1989年Kenya马尔堡病毒爆发,初始病例所在地长期有蝙蝠出没。但调查认为也可能还有其他动物作为保存宿主。另外人类本身也可能是保存宿主,比如1995年扎伊尔基奎特(Kikwit)埃博拉病毒爆发时,当地医院工作人员隐性感染率1.99%。

传播途径:直接接触病人或动物的器官,以及分泌物和排泄物(包括精液、阴道分泌物)是丝状病毒传播的重要途径,病毒可以从皮肤、粘膜上微小破损,甚至可能通过汗腺感染病人,也存在通过气溶胶吸入导致感染(aerosolinfectivity)的可能,至少灵长类动物间已经证实可经空气传播。正因为可以通过空中悬浮颗粒(airborneparticle)感染,加之病死率极高,所以埃博拉病毒和马尔堡病毒被确定为最高安全防护级别-P4级的病原微生物(biosafetylevel4pathogens)。不过流行病学研究(包括Kikwit爆发那次)却不支持经空气传播在人类中是主要传播途径。但我以为,这些流行病学研究并不能排除经空气传播的可能性。事实上,非洲当地医疗卫生环境相当恶劣,比如很多地方注射针头不是一次性的,共用污染的针头,这等于直接把病毒注射到体内;又比如当地风俗习惯,死者入葬前亲属要一直陪伴着,有的还要用手接触清洗死者尸体的水。与病人的直接接触,对尸体的处理不当等等这些当然要比经空气途径接触到的气溶胶所携带的病毒数量大的多,这就好比一个每天吸2包烟,还在昆山黑心粉尘车间工作的人,对大气中PM2.5也就没必要关心了。

发病机制:

埃博拉病毒和马尔堡病毒发病的具体机制还不十分清楚。病毒可以在体内几乎所有细胞内复制,包括血管内皮细胞、巨噬细胞以及各器官的实质细胞。病毒自身能逃脱或者抑制免疫细胞,并直接攻击细胞造成损伤,同时研究人员也在扎伊尔埃博拉出血热患者血液中发现存在高浓度的促炎细胞因子,这也可以对机体造成严重损伤。相当部分病人出现明显的出血,故而导致的疾病叫做埃博拉出血热或马尔堡出血热。出血的原因是因为病毒蛋白可以直接攻击血管内皮细胞,造成血管内皮损伤,血管通透性增加,最终引起出血;同时血管内皮细胞损伤释放大量组织因子,激活外源性凝血瀑布机制,导致DIC,消耗大量凝血因子,血小板和凝血酶原大量下降,从而造成全身广泛性出血。

而从尸体解剖看,死者的肝、肺、淋巴组织、肾脏、卵巢、睾丸等器官组织均存在局部严重坏死,并伴有弥漫性出血。可以想见情况是如何惨烈。

前面也提到,丝状病毒(埃博拉和马尔堡病毒)存在隐性感染病例。另外,豚鼠模型研究发现,豚鼠接种丝状病毒(马尔堡病毒、埃博拉病毒扎伊尔/苏丹亚型)后,最初是引起轻微发热性疾病,以后病毒在动物间传播,毒力不断增强,最后形成致死性疾病。这说明病毒株本身,也存在毒力强弱变化。所以就算是Reston亚型的埃博拉病毒,也难保证以后不会在人类发生致命性的大爆发。

临床表现:

潜伏期:埃博拉病毒2-21天,马尔堡病毒4-16天。

潜伏期后,病人急起发热、头痛(头痛可以相当剧烈)、乏力(乏力相当明显,走不动路),继而恶心、呕吐、腹泻,为水样泻或出现血便。发热热型不规则,持续性高热为主,可见相对缓脉。部分病人在5-7天出现麻疹样斑丘疹(部分埃博拉出血热也可以在病后1-2天就出现),继而可以出现脱屑。大概5-7天左右出现广泛的出血,全身各个脏器以及皮肤粘膜都可以出现,以消化道为主,病人大量呕血、便血,部分可咯血。但是,出血并不总是出现,甚至有时在死亡病例也没有明显出血情况,有几次爆发,出血病例甚至不到50%的比例。其他临床表现包括,面部、颈部、阴囊等的水肿,肝肿大,巩膜充血,呼吸系统症状如咳嗽、胸痛、呼吸困难,肾脏表现如血尿、少尿/无尿等,神经系统症状如嗜睡、昏迷、脑膜刺激征、精神错乱等。病人常因为出血、休克或严重肝肾功能衰竭而死亡。

患者可并发心肌炎、细菌性肺炎、肝炎、睾丸炎、尿道炎、脊髓炎、腮腺炎、葡萄膜炎等。

总体来讲,埃博拉出血热、马尔堡出血热,从临床症状上很难和其他出血热区分,但是其发病相对更加凶险,病死率更高。但具体病人的临床表现还是有较大差异,也都发现有隐性感染情况。

实验室检查:

早期白细胞/淋巴细胞减少,但后期中性粒细胞增加,另外可以出现非典型的浆细胞样淋巴细胞。血小板明显减少(<50,000/μL),凝血功能障碍比如凝血时间延长等。肝功能指标异常,ALT、AST均升高,尤其是后者非常明显,AST>ALT也还是有一定特征性的,部分病人有黄疸。血清淀粉酶在部分病人中升高。蛋白尿常见,可以出现和休克有关的肾功能不全/衰竭。

诊断:

依赖于对病毒特异性抗原的检查,一般采用酶联免疫吸附方法(ELISA,enzyme-linkedimmunosorbentassay),敏感度和特异性都很高。病毒分离或者反转录聚合酶链反应(RT-PCR,reversetranscriptase-polymerasechainreaction)方法检测病毒RNA也是有效的方法,尤其RT-PCR敏感度比Antigen-detectionELISA更高。病毒特异性抗体也可以用于诊断,同样可以采用ELISA方法,不过病毒特异性抗体往往第二周才开始升高,当然IgM抗体要早于IgG,但还是难以早期诊断,而病人往往发病7-14天就已经死亡了。但是对于隐性感染者或者回顾性诊断还是有一定意义的,IgM在病后6个月内,IgG在2年左右仍可以检出。

治疗:

目前没有特效治疗药物,干扰素也无效。给病人注射恢复期血清无效——细胞免疫显然是对康复起更加主要作用。但问题是病毒本身能抑制机体免疫功能,疾病发展又相当急骤,往往病人没有来得及形成足够的细胞免疫反应,就已经死亡。

目前主要是采取支持治疗,病人如果能够获得足够的时间,那么自身的细胞免疫反应就可能建立起来,这样就有恢复的希望。

埃博拉病毒和马尔堡病毒 埃博拉病毒

至于说美国的两名病人在采用了新的药物治疗后有好转,但这并不能说明什么问题。在1995年扎伊尔亚型埃博拉出血热流行末期,曾有人用恢复期全血治疗8位病人,7人存活。但事后的分析,7名存活患者都是在11天以后开始这样的治疗,而在当次流行过程中,凡发病存活超过11天的人,几乎最后都能存活。

预防:

疫苗研制在动物身上已经发现有效,但应用于人类尚有待于进一步临床试验的验证。其实药物研发也是如此,即使目前开发了一种药物,那还需要进行相当长时间的临床验证。如果能在现有上市药物中发现有抗丝状病毒的作用,那么就可以大大节约时间。可惜,目前没有发现这样的药物,比如利巴韦林(Ribavirin),已经证实对于丝状病毒毫无效果。

目前最有效的措施还是严格的隔离。医护人员应该全副武装(防护面罩/防护口罩+护目镜+防护帽、手套、防护服、和鞋套);应该尽量使用负压病房;患者使用的针头、医疗设备、患者排泄物等等都必须严格消毒处理(能烧的就烧掉了);病人尸体也应严格处理。病人的接触者和可疑的接触者应严格隔离观察至少21天。

埃博拉病毒和马尔堡病毒,是P4级病原微生物,因此只允许在P4级实验室才可以进行研究,而国内P4生物实验室非常少。一般实验室不具备条件是难以开展的。因此有的用替代方法,比如构建假病毒(pseudotypedviruses),利用水疱性口膜炎病毒、鼠白血病病毒或HIV-1的复制能力,将丝状病毒GP(膜粒糖蛋白)包装入病毒表面,形成嵌合病毒;也有用丝状病毒复制的相关基因质粒,转染细胞,这样形成迷你基因组(minigenome)。当然这样的结果,可能不一定非常精准。

医护人员,即使是在最严密的保护措施下,还是有极大风险的,比如可能不小心被针头刺伤,所以真要瘟疫来临,应该有充分思想准备,最好先把后事安排一下。或者干脆临阵脱逃,没必要顶着白衣黑心天使的帽子去送死,2003年不是经历过了吗,卸磨杀驴是中国人的传统美德。

当然最好是御敌于国门之外,病毒最好就让它在其他国家肆虐;它如果跑到美国日本,哪怕死上几百万个人也和我无关,阿弥陀佛,善哉善哉。

  

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