关于计算机辅助药物设计的几点思考转载 辅助药物

摘要：

本文讨论了计算机辅助药物设计中的若干问题，仅为一家之言，供参考。

1.LBDD和SB DD方法的对应

2.LBDD和SBDD方法的整合

3.药物设计方法的层次

4.关于虚拟筛选

5.关于药物设计软件

6.CADD研究的困难

关键词：计算机辅助药物设计；讨论；CADD；LBDD；SBDD；

计算机辅助药物设计(computer-aided drugdesign，CADD)大大加快了药物发现的速度。广义的CADD泛指在信息技术在药物分子设计与开发过程中的所有应用，包含信息分析技术、数据处理过程等；而通常意义上的CADD仅指基于分子模拟(计算化学)的分子设计技术，又可分为基于受体结构的药物设计(receptor-based orstructure-based drug design, SBDD)和基于配体的药物设计(ligand-based drugdesign, LBDD)。SBDD从受体的结构和性质出发寻找可以与其特异结合的配体分子，所以也称为直接药物设计，包括基于受体结构的分子对接、活性位点分析、从头药物设计(生长或连接算法)等具体方法；LBDD根据已知活性的先导分子，构建结构-活性关系或药效基团模型，称为间接药物设计，包括定量构效关系(QSAR)、药效基团模型、受体映射、基于分子形状的叠合等具体的方法。在实际工作中，根据已知信息的多少可以选择相应的研究方法，当然已知信息越多越准确的时候，结果就越可靠。

本文结合作者从事相关工作的实践，谈一下对CADD的几点思考。

当然关于CADD本身的“有用”与“无用”的争辩，这里也就免了。(假舆马者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而绝江河。君子生非异也，善假於物也。（《荀子·劝学》）)

1.LBDD和SBDD方法的对应

虽然SBDD和LBDD两种方法有完全不同的出发点，但是二者在方法学或设计思想上存在细微而有趣的对应关系。任伟同学将我在《药物设计概论》课程中的这个观点整理成了一篇论文——《基于配体和受体的药物设计方法的对应性》，发表在《生命科学仪器》(2009,7:19)上。在这里将这一对应简单整理如下表，供感兴趣的朋友参考：

Table1 Corresponding of receptor andligand based drug design methods

表1 基于受体和配体药物设计方法的对应

下面的思维导图也供参考：

药物设计中SBDD和LBDD的对应甚至可以体现在整体水平上——蛋白质设计与改造vs. 配基设计。药物设计是根据蛋白质的结构设计小分子配体，蛋白质设计是设计或改造基因序列，使表达后的蛋白具有特定的功能(如结合或催化底物)，二者都是基于分子之间的相互作用。蛋白质改性、设计是一个十分重要并充满挑战的领域，并有可能藉此推动生命起源研究的发展。在蛋白设计发展到一定阶段说不定会出现潜在活性的蛋白库(虚拟的或者实体商品库)。到那时，将会出现与现在配体库的分析相对应的蛋白质的定量结构功能关系、蛋白商品库的多样性分析、生物相关性、稳定性研究等等研究方向。

可见，SBDD、LBDD这两种出发点完全不同的药物设计方法确实存在着微妙的对应关系。认识到这种对应关系不仅为药物设计方法的发展研究提供了素材，而且更为重要的是为今后药物设计方法的创新提供了重要的提示。例如，可以根据某种SDBB方法设计对应的LBDD方法，反之亦然。这为今后的药物设计方法的开发指出了一个捷径。

2.LBDD和SBDD方法的整合

SBDD以锁匙模型为基础，寻找可以与靶标结合的配体分子；而SBDD以相似性原理为基础，寻找与已知抑制剂具有潜在相同作用方式的配体分子。SBDD结果准确，可直接预测结合能，缺点是需要受体结构，速度慢；LBDD速度快，无需蛋白结构，但是有时由于缺乏具体结合方式的指导，结果外推时常常误差很大。这两种方法、理论是独立发展，各有其适用条件和利弊的。同时，这两类方法也是紧密联系的，将两种方法结合使用，特别是基于分子对接的三维定量构效关系研究(CoMFA based onDocking)常见于报道。以下是部分相关的文献：

lAn Integrated Approach toLigand- and Structure-Based Drug Design: Development andApplication to a Series of Serine Protease Inhibitors. J. Chem. Inf. Model.2008, 48, 1211–1226

lCombining Structure-Based DrugDesign and Pharmacophores. Journal of MolecularGraphics and Modelling 23 (2005) 439–446

lPseudoreceptor models in drugdesign: bridging ligand- and receptor-based virtual screening.NRDD, 2008,7:667

lCombined Target-Based andLigand-Based Drug Design Approach as a Tool To Define a Novel3D-Pharmacophore Model of Human A3 Adenosine Receptor Antagonists:Pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives as a KeyStudyJ. Med. Chem. 2005, 48, 152-162

lComparison of Ligand-Based andReceptor-Based Virtual Screening of HIV Entry Inhibitors for theCXCR4 and CCR5 Receptors Using 3D Ligand Shape Matching andLigand-Receptor Docking. J. Chem. Inf. Model., 48 (3), 509 -533,2008.

lA combined ligand-based andtarget-based drug design approach for G-protein coupled receptors:application to salvinorin A, a selective kappa opioid receptoragonist. J Comput Aided Mol Des (2006) 20:471–493

lCombining ligand-based andstructure-based drug design in the virtual screening arena. EODDJanuary 2007, Vol. 2, No. 1, Pages 37-49

LBDD和SBDD方法整合的趋势也体现在数据库的设计上，不仅大分子数据库加入了抑制剂等配基的信息，将小分子数据库中加入活性数据(PubChem，ChemBL，DrugBank)上，而且在系统生物学的高度上，将大小分子信息整合为一个生物代谢调控的网络，并用于药物设计和生物基础研究。

此外，不同的LBDD或SBDD方法之间还可以相互整合，如多拷贝子结构搜寻(MCSS，in Insight II orDiscovery Studio)、多片段搜寻(MFS，inMOE)是基于片段的药物设计方法和基于格点的药物设计方法的整合。基于药效团的QSAR是LBDD中内部结合使用的例子。现在将两种方法结合使用的趋势越来越受到重视。

下图仅供参考：

3.药物设计方法的层次

Grid是一个很有特色的方法，DDT上有一篇论文对此进行了讨论，S. Cross, G. Cruciani,Drug Discov Today 2010, 15(1-2), 23-32。我们都知道ComFA是用探针对小分子进行格点扫描。Grid软件是用格点方法扫描大分子。不过，用于蛋白质活性口袋的表征时，GRID软件不仅使用原子探针（如碳正离子），还使用分子片段探针(羟基、氨基、羧基、苯环等)，甚至允许使用整个分子作为探针（类似于分子对接）。（多原子探针的方法还应用在Accelrys公司的Ludi、MCSS、CGC公司的MOE中MultiFragmentSearch(MFS)等模块上，但是它们都允许这些小分子片段运动/优化其位置。）

可见，药物设计分析方法存在着层次差异：

l电子：量化计算得到的静电势、电子云密度，轨道信息

l亚原子：Grid探针的点阵扫描

l原子：原子生长法，基于原子类型的LogP、MR计算；

l片段：片段连接法、HQSAR、骨架迁越、TopomaCoMFA、Hansch、FreeWilson

l分子：分子对接、分子描述符

相应地，我们都知道分子描述符可以分为：一维、二维、三维甚至多维；大分子的研究水平也可以分为一级序列(AA)、motif、二级结构和Fold、三级结构、结构域等水平。

//本来想花点时间，基于SBDD、LBDD的对应、整合以及药物设计层次的分类，整理出计算机辅助药物设计中QSAR、SBDD等方法的理论策略和技术发展的路线图，给出各种药物设计方法之间的联系（横向）及其发展脉络（纵向）。可是实在事情太多，而且能力有限，只好留爪在此，以后再说。

4.关于虚拟筛选

在药物设计中，大家常常会用到”虚拟筛选”这一名词，通常是指分子对接和基于药效基团的数据库搜寻。由于PDB数据库中蛋白质结构数量的快速增加，以及分子对接方法的进展，分子对接得到了全面的发展和广泛的应用，几乎成了虚拟筛选(VS)的代名词。其实，所有的CADD工作都可以看作虚拟筛选，即从众多的化合物（也包括虚拟的化合物）中得到活性的化合物。无论是分子对接、QSAR、药效基团、分子相似性筛选、三维结构叠合、分子骨架拆分等等都是虚拟筛选的途径。VS是目的，不是方法，CADD =VS。所有的SBDD都是基于互补的筛选，而所有的LBDD方法是基于相似性的筛选。各种筛选方法有不同的条件限制和速度，应采用先粗筛、再精筛的策略，在有限的时间内完成先导化合物的发现。

5.关于药物设计软件

药物设计中最重要的是人的经验，特别是药物化学、药理学基础知识的经验，而不全是软件的优劣。相同的软件在不同的学者手中发挥的作用是不同的。CADD离不开软件，一个软件就是一种思维方式、问题求解思路的体现。从这个意义上讲，尽管各种对接软件采用不同的搜索算法、结合能力评价方式，但是所有的分子对接的软件都具有相同的思想，即配体和蛋白质之间的互补。可能一个新的对接软件采用了更高效的算法、更准确的打分，解决的还是同一个问题。虽然筛选策略的创新需要技术方法的支持，但是，研究策略的创新显然比纯粹方法上的改进更有意义。

软件的学习要熟悉该软件的理论方法和应用条件，特别是软件的新思想，而不是软件的用法。随着时间的推移，软件的界面、选项、平台都有可能发生变化，仅仅是学习软件的使用方法意义不大。每个软件的力场和理论虽然有所差别，可是基本理论还是一样的，大同小异而已，只有学会软件的基本理论才能以不变应万变。因此，要注意软件背后的原理，熟悉软件的适用条件和体系。

药物设计软件正两个方向发展，一个是综合平台越来越多，所以专业综合软件的价格越来越低，从这个方面说，药物设计软件已经不是从事药物理论研究的瓶颈，几乎每一个研究所，每一个公司都可以支撑一个CADD项目组。另外一方面，单功能的药物设计软件的力量也在加强，有些甚至强大到和综合软件相抗衡的地步，如MolecularDiscovery的GRID历经多年依然年轻活力，而且衍生出一系列的应用(Volsurf等)；此外，SARNavigator，Recore，Gold等软件，都是依靠其独特的算法、思路，专利的力量维持自己的发展，占据CADD软件市场一角。

药物设计软件中有免费和商业两种，对于制药公司，由于追求速度和效率，往往选择昂贵的商业软件，而对于科研用户，往往在二者之间徘徊，由于囊中羞涩，即向往于免费软件的自由，同时又觊觎商业软件操作的简便；虽然自由软件（特别是科研部门开发的软件）存在界面和操作上各种不足，但是其在应用领域的创新上，甚至是方法的创新上一直走在前列。以下是几个讨论文章：

lDrug Discov Today. 2005 Feb 1;10(3):219-22. Open-source software:not quite endsville.

lDrug Discov Today.2005 Feb 1;10(3):213-7. The case for open-source software in drugdiscovery.

lDrug Discov Today.2006 Feb;11(3-4):127-32. Optimizing the use of open-source softwareapplications in drug discovery.

lNat Rev DrugDiscov. 2006 Sep;5(9):723-9. Epub 2006 Aug 18. Can open-sourceR&D reinvigorate drug research?

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