爱华网胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于
多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期演变为加速期, 最终进入急变期 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性染色体易位（Ph染色体）及由该染色体易位导致形成的BCR/ABL 融合基因异常。
CML的年发病率为1/100,000 ，约占成人白血病的15%～20%，高峰发病年龄为50 岁～60 岁，男性：女性为1.4:1。现代CML 治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL融合基因转阴率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。
慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准
一个考虑CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外周血血细
胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒
细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR 检测BCR/ABL
基因。如果患者Ph 染色体和/或BCR/ABL 融合基因阴性，则不考虑CML 的诊断。
CML 慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：①外周血或骨髓中原始细胞
10～19%；②外周血嗜碱粒细胞≥20%；③与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L 或
治疗无效的持续性血小板增多（＞1000×109/L） ；④进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效；⑤克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常）；⑥成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期，这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②髓外原始细胞增殖；③骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。
CML 治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平，具体判断标
准见表1。
表1 CML 疗效判断标准
疗效水平定义
完全血液学缓解（CHR） 血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血病表现
微小细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞66%～95%
轻度细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞36%～65%
部分细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞1%～35%
完全细胞遗传学缓解（CCR） Ph 阳性细胞0%
显著细胞遗传学缓解（MCR） Ph 阳性细胞0%～35%
显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABL mRNA 水平减低≥3个对数级
完全分子生物学缓解（CMR） RT-PCR检测BCR-ABL 为阴性
2．格列卫（Gleevec）
格列卫，亦称STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571)，是一种BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。1998 年6 月格列卫开始Ⅰ期临床试验，共83例干扰素治疗失败的慢性期CML 患者按25-1000mg/d 共分14个剂量组接受了治疗，结果证实获最大临床疗效的最低剂量为300mg/d，54 例接受300mg/d 或以上剂量的患者中53例（98%）获完全血液学缓解（CHR），31%的患者获显著细胞遗传学缓解（MCR）。受此结果鼓舞，58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为300mg-1000mg/d,55%（21/38例）的CML 急粒变和70%（14/20例）的Ph+ ALL 患者获血液学疗效。药代动力学研究结果表明给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度（1μM），给药剂量为400mg 时，稳态峰浓度为4.6μM，随后维持浓度为2.13μM，半衰期为19.3小时，提示每日给药一次即可。其后454 例CP CML、181 例AP CML 和229 例BP CML患者进入了Ⅱ期临床试验，完全血液学缓解率分别为91%、69%和29%，显著细胞遗传学缓解率分别为55%、24%和16%。2001 年5月10 日该药获美国FDA 批准上市。干扰素和STI571国际随机研究（IRIS）的Ⅲ期临床试验结果表明新确诊的CML CP期患者采用STI571 作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP 及BC转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随访至42 个月，选用STI571 作为首选治疗的患者，其CHR为98%，MCR为91%，完全细胞遗传学缓解（CCR）为84%，无进展生存率（PFS）为94%。最新随访结果表明：①伊马替尼用于初诊的CML 长期治疗具有良好的耐受性和有效性；②治疗 54 个月时累积获得的最佳 MCR 和 CCR 分别为 92% 和 86%；③治疗12 个月时获得 CCR 的患者 97% 在54 个月内未进展至加速期/急变期；④治疗 12 个月内获得 BCR-ABL ≥3-log 减少的患者100% 在 54个月内未进展至加速期/急变期；⑤在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC的<1%，比前三年每年发生进展的比率低；⑥在第54个月，随即分配到伊马替尼组的患者有超过90%的病人依然生存，使用伊马替尼达到CCR 的患者会长期的获益，即使是处在Sokal评分高危组的患者；⑦最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列卫的患者，不会增加疾病进展率。STI571 现已替代干扰素成为各期CM————L患者的标准首选药物治疗。在2006 版NCCN CML 治疗指南中CML的初始治疗仅只有异基因造血干细胞移植（HSCT）、格列卫和临床试验。
CML慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。格列卫治疗期间应定期进行全血细胞计数和白
细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR 监测（表2），如出现以下情况则考虑将剂量从400mg/d
加至600mg/d，或从600mg/d加至800mg/d：① 疾病进展； ② 3个月后仍未获得完全血液学
缓解； ③ 6个月仍未获得主要细胞遗传学缓解；④ 12个月仍未获得完全细胞遗传学缓解；
⑤ 先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。影响格列卫疗效的主要预后因素有：治疗前
患者Sokal 积分和细胞遗传学疗效。Hasford等的研究发现：低危组且格列卫治疗21 个时获
MCR 的患者10 年生存的可能性为74%（CI 63%-85%）；低危组且格列卫治疗21 个时未获MCR
的患者10 年生存的可能性为20%（CI 10%-31%）；中危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者
10 年生存的可能性为60%（CI 45%-75%）；中危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年
生存的可能性为12%（CI 5%-19%）；高危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可
能性为0（CI 0-0）；高危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年生存的可能性为11%
（CI 1%-20%） 。
表2格列卫治疗期间疾病监测推荐意见
全血细胞计数和 细胞遗传学 定量RT-PCR
白细胞分类 （骨髓） （外周血）
诊断 每周一次至血细胞计数稳定 治疗前 治疗前
完全血液学缓解 每2～4 周 每3～6 个月 每3 个月
完全细胞遗传学缓解 每4～6 周 每12～18 个月 每3 个月
显著分子生物学缓解 每6 周 每12～18 个月 每3 个月
完全分子生物学缓解 每6 周 每12～18 个月 每3 个月
格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题，这方面的资料很有限，
现仅有6个个案报道，这些格列卫治疗后获CCR（且至少在停药前有1次PCR阴性）的患者在停
药后又出现了Ph+细胞，其中3例再次用药后均有效。这些患者的经验提示应用格列卫治疗获
得CCR后，应该继续治疗并且采用正确的方法监测BCR-ABL，以防复发。格列卫治疗另一个问题
是耐药（表3）。原发性血液学耐药发生率约为5%，慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药，其发生率约为15%。格列卫耐药的机制主要有BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%，其次是BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）和BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。克服格列卫耐药的主要策略有：加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107）、使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。
表3格列卫耐药临床定义
原发耐药
起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内
无血液学疗效
获得性耐药
血液学疗效消失
完全细胞遗传学缓解消失
疗剂量≥400mg/d，治疗3 个月后
没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔3 个月以上检查Ph 阳性骨髓细胞数增高≥30%
治疗剂量≥400mg/d，治疗6 个月后 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常
没有获得显著细胞遗传学缓解
系列监测BCR-ABL 与内对照基因比率较前增高≥1
治疗剂量≥400mg/d，治疗12 个月后 个对数级
没有获得完全细胞遗传学缓解
格列卫治疗的主要副作用有骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、
水肿、体液储留和肝功能受损等（表4）。
表4 格列卫不良反应的处理
血液学不良反应
3-4 级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<1.0×109/L）
加生长因子，使中性粒细胞计数维持在1.0×109/L 以上，或
继续用药至2 级或更好，如果2 周内达2 级则维持原来剂量，如果3-4 级持续时间超过2
周则剂量减少25%-33%（不少于300mg）
3-4 级血小板减少（血小板计数<50×109/L
继续用药至2 级或更好，如果2 周内达2 级则维持原来剂量，如果3-4 级持续时间超过
2 周则剂量减少25%-33%（不少于300mg）
3-4 级贫血
加用促红细胞生成素（EPO）
加速期，患者可能出现疾病相关的血细胞减少，无需停药
特殊应急措施
腹泻：支持治疗
水肿：利尿，支持治疗
液体潴留：利尿，支持治疗，药物剂量减少，间断用药或停药
胃肠道不适：进食时吃药并喝一大杯水
肌肉痉挛：补钙，
皮疹：局部或全身用糖皮质激素，药物剂量减少，间断用药或停药
非血液学不良反应
3 级：按上述特殊应急措施处理，如对症治疗无效则按4 级处理
4 级：继续用药至1 级或更好，然后再考虑剂量减少25%-33%（不少于300mg）
3．异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是可望治愈CML 的手段。影响疗效的因素有患者
年龄、疾病阶段和诊断至移植的时间，移植前治疗、预处理方案等。无关供体Allo-HSCT 患者
年龄大于50 岁则生存期短，而HLA 匹配的同胞供体Allo-HSCT 年龄影响相对较小。诊断至移
植的时在1-2 年的疗效好于超过2 年。CP移植的存活率比在AP 或BP 好，且复发率低。CP、
AP、BP 进行HLA 匹配的同胞供体Allo-HSCT 移植后5 年存活率分别为75%、40%和10%。BMT
前接受过白消胺治疗的患者疗效较羟基脲差。IFN-α治疗对BMT 治疗疗效影响尚有争议。移
植前使用格列卫对移植死亡率和复发危险的影响尚不明确。预处理方案Cy+TBI 和BUS+Cy 二者
疗效相似，CP期接受HLA 匹配的同胞供体Allo-HSCT 患者5 年生存率在70%以上。Allo-BMT
的主要移植相关死亡原因是GVHD。去T 细胞Allo-BMT 虽然可以降低GVHD 发生率，但复发率
则明显增高，提示移植物抗白血病（GVL）效应是Allo-BMT 治疗CML 显示疗效的重要因素。尽
管Allo-BMT 治疗CML 取得了满意的效果，但仅有20%-25% 的患者有HLA 匹配的同胞供体。
近年来，随着用分子生物学手段进行HLA 高分辨配型，以及新型免疫抑制剂的临床应用，无
关供体（包括脐带血干细胞）Allo-HSCT 治疗CML 的疗效得到了显著的改观，年龄50 岁以
下在确诊后1 年内接受移植的慢性期患者，5 年生存率已超过70% ，与HLA 匹配的同胞供体
移植的疗效以无差别。
为了更好地指导临床选择合适的患者进行异基因HSCT，欧洲外周血和骨髓移植组根据
3142 例患者的资料，提出了预后判定积分系统（表5）。根据该积分系统，积分为0、1、2、3、4、5和6 的患者其5年无病生存率分别为72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相关
死亡率为20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
表5 异基因造血干细胞移植预后判断积分系统
参数 积分
A. 供体类型
HLA 匹配的同胞供体 0
无关/HLA不匹配的同胞供体 1
B. 疾病分期
慢性期 0
加速期 1
急变期 2
C. 年龄
<20岁0
20-40 岁1
>40岁2
D. 供体/受体性别
其他 0
女性供体/男性受体 1
E. 诊断至移植时间
≤12 个月 0
>12 个月 1
3．其他治疗
（1）干扰素: 在格列卫面世之前干扰素是慢性期CML 的首选治疗药物，但在2006 年版
NCCN CML 治疗指南中已调整为二线用药。IFN 治疗CML 取得了一些共识：①持续用药比间
歇用药好，大剂量比小剂量疗效好，IFN 的起始剂量应为3MU-5MU/m2/d，2-3 周后剂量增至
9MU-12MU/d，或达到获显著血液学疗效（即WBC计数2-4×109/L，血小板计数接近50×109/L）的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量，可望获细胞遗传学缓解的最短时间为6个
月，一般用至病情进展或出现不可耐受的药物毒性；②几个大系列IFN 治疗CML 随机对照临
床试验和“荟萃分析”的结果研究结果均证实与马利兰和羟基脲等传统治疗CML 的化疗药物
相比，INF 可明显延长慢性期CML 患者生存期；③IFN联合其它化疗药物，如小剂量阿糖胞
苷（20mg/m2/d） ，疗效优于单用IFN。
（2）马利兰：是第一个广泛应用于CML 治疗的化疗药物，其疗效于1968 年经随机比
较得以肯定。常用剂量为4mg-6mg/d ，口服。由于该药有明显的后效应，因此当白细胞计数下
降至30×109/L 左右应减量或停药。大部分患者需维持治疗，维持剂量可降至2mg ，口服，2
次/周，约95% 的慢性期患者有效，白细胞计数下降、脾缩小、红细胞压积升高、一般状况恢
复正常。马利兰治疗常不能使Ph 染色体消失，马利兰治疗的目的是控制慢性期，减少死亡率。
（3）羟基脲：1993 年通过随机对照系列比较证实羟基脲（HU）优于马利兰（BUS），
其中位生存期HU 组明显好于BUS 组（分别为58 个月和45 个月），5 年生存率分别为44%和
32%。依白细胞计数，起始剂量为1g-4g/d ，口服；当白细胞下降至20×109/L时改为1g-2g/d，维持量为0.5g-2.0g/d ；当白细胞计数下降至5×109/L 时应暂停。
（4）靛玉红及其衍生物甲异靛：靛玉红和甲异靛是中国医学科学院血液学研究所经过
20 多年研究首创用于治疗CML 的新药。单用靛玉红100mg~300mg/d ，分3-4 次口服，总有效
率为95.8% 。单用甲异靛75mg~150mg/d ，分3 次口服，总缓解率为80.6% 。与BUS 和HU 相
比，其缩脾效果明显好于前者。最近，我们的研究证实甲异靛长期疗效与HU 相似，甲异靛联
合HU 可明显延长患者慢性期，降低患者5 年急变率。部分患者可有Ph 染色体阳性率减低。
4．急变期的治疗
急性髓系细胞变患者采用AML 治疗方案(如以大剂量AraC 为基础的方案FLAG-Ida 等)
的CR 率20%-30% ，且完全缓解期仅几周或几个月。约25%~35% 的急变患者为急淋变或双表
型白血病变，尽管采用Hyper-CVAD 方案约60% 的患者可获CR，但其总生存率亦仅为4~6 个
月。格列卫（800mg/d ）可使50%-70% 的患者获完全血液学缓解，但其中位生存期亦只有7-10个月。造血干细胞移植3 年DFS可达15%-20% 。
5．治疗策略选择
NCCN2006 年版CML 治疗指南为：确诊慢性期CML 患者，进行HLA 配型，如果能找到
HLA 相合的供体则选择HSCT。如没有HLA 相合供体或考虑延迟移植，则选择格列卫，
400mg/d 。格列卫使用3 个月后进行评估：如达血液学缓解，则继续使用格列卫；如未达血液
学缓解，若患者能耐受，则将格列卫剂量加大至600-800mg/d 或改用干扰素±Ara-C。格列卫
使用6 个月后进行包括细胞遗传学在内的评估：如有细胞遗传学疗效，则维持原剂量，若患者
能耐受可将格列卫剂量加大至600-800mg/d ；如无细胞遗传学疗效，则可进入临床试验或将格
列卫剂量加大至600-800mg/d （如能耐受）或改用干扰素±Ara-C 或进行HSCT。格列卫使用
12 个月后进行包括细胞遗传学在内的评估：获完全细胞遗传学缓解，则继续使用格列卫；获
部分细胞遗传学缓解，则将格列卫剂量加大至600-800mg/d （如能耐受）或继续使用相同剂量
或进行HSCT 或进入临床试验；轻度或无细胞遗传学疗效，则进入临床试验或进行HSCT 或
继续使用格列卫维持血液学缓解。
