三环类抗抑郁药不良反应 三环抗抑郁药

一、拟5-羟色胺（5-HT）能效应

TCAs阻断5-HT回收效应依次为阿米替林>丙咪嗪>多虑平>马普替林（马普替林其实是四环扰抑郁药）。

1．精神系统：①精神迟钝：TCAs阻断5-HT回收，通过激动5-HT_2A.受体而抑制前额皮质NE和DA释放，抑制思维和情感，表现精神迟钝，该效应常为TCAs阻断5-HT_2A受体和抑制NE和DA回收所掩盖；②失眠和焦虑：TCAs拟5-HT能，激动5-HT_2A受体，导致失眠和焦虑；但TCAs又直接阻断5-HT_2A受体，抗失眠和抗焦虑。

2．神经系统：①TCAs拟5-HT能，通过激动5- HT_2A受体而抑制黑质-纹状体通路DA释放，引起锥体外系副反应（如静坐不能），但改效应可为TCAs的拟DA能，抗胆碱能和抗组胺H₁受体效应所抵消；②肌阵挛：TCAs拟5-HT能，5-HT能过强可引起肌阵挛，在排除药物过量后，可选用卡马西平、丙戊酸钠或氯硝西泮处理；③头痛：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT₃受体引起头痛，可用止痛片处理。

3．躯体效应：①减慢心率：TCAs拟5-HT能，可能通过激动5-HT₃受体而抑制DA能，进而抑制β₁受体，减慢心率，该效应常为TCAs阻断NE回收和抗胆碱效应所掩盖；②厌食：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT_2C受体而引起厌食，该效应常为TCAs的抗组胺H₁受体效应所掩盖；③恶心呕吐：TCAs拟5-HT能，通过激动5-HT₃受体引起恶心呕吐。在治疗2周内，由于5-HT₃受体脱敏，恶心常消失；④胃肠不适和腹泻：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT₄受体，后者释放乙酰胆碱，增加肠蠕动，引起胃肠不适和腹泻，③和④效应可为TCAs的抗胆碱能效应所掩盖。

4．生殖系统：①高催乳素血症：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT_2A受体，抑制结节-漏斗通路的DA释放，引起催乳素脱抑制性释放，此外，5-HT激动5-HT_1A受体，直接引起催乳素释放，催乳素水平呈中度升高，引起男性乳房女性化和女性闭经；②性功能抑制：TCAs通过拟5-HT能而激动5-HT_2A受体，从而抑制性欲、性唤醒和性乐高潮，这些效应又能为TCAs的拟NE和DA能所部分抵消。

二、拟去甲肾上腺素(NE)能效应

TCAs阻断NE回收效应依次为马普替林>丙咪嗪>阿米替林>多虑平。

1．焦虑和失眠：TCAs阻断NE吼收，可激活蓝斑-膈-海马NE能通路，引起唤醒和焦虑，该效应常为TCAs的抗α₁和抗H₁受体效应所掩盖。如病人对增加NE能较易感（如惊恐障碍），用仲胺类TCAs可出现早期TCAs综合征，表现为极度焦虑不安、失眠、震颤和心动过速，这往往预示抗抑郁治疗最终有效，该综合征可用心得安或安定处理。

2．恶化阳性症状：TCAs拟NE能，激动中脑腹侧被盖部的α_l受体，能强化中脑-边缘通路上的多巴胺D₂受体功能，恶化精神病阳性症状，但常被TCAs阻断α_l受体效应所掩盖。

3．癫痫：马普替林阻断NE回收能力强，易引起癫痫发作，故剂量一般限于150 mg/d之内。

4．心血管系统：TCAs阻断NE回收，激动心脏β₁受体，增加心率、传导和收缩力，其中增加心率为TCAs的抗胆碱能所强化，但增加传导为TCAs的Na⁺通道阻断效应所掩盖。此外，TCAs阻断NE回收还激动血管上的α_l受体，引起血压升高，罕见引起耳鸣，但常被TCAs阻断α₁受体所掩盖。

三、拟多巴胺(DA)能效应

TCAs阻断DA回收比阻断5-HT和NE回收效应弱得多，属于次要效应。TCAs阻断DA回收依次为氯丙咪嗪>阿米替林>丙咪嗪>多虑平。

1．精神病：①恶化阳性症状：TCAs通过阻断DA回收而增加DA能，激活D₂受体，在急性精神分裂症和青春型精神分裂症病人恶化阳性症状，如先用抗精神病药控制这些症状，再用TCAs，则不恶化；②改善阴性症状：丙咪嗪拟DA能，强化中脑-皮质通路，激活前额皮质D₁受体，治疗阴性症状。

2．诱发躁狂：TCAs拟DA能，轻者激活精神运动性，重者诱发躁狂，其中双相抑郁比单相抑郁常见，双相I型比双相Ⅱ型常见，女性比男性常见。而联合锂比不联合锂显著降低诱发躁狂率(15%：44%)。一旦出现躁狂，应立即减TCAs并加碳酸锂。但不能突然停药，否则偶发反跳性躁狂。

3．生理心理性效应：TCAs拟DA能，可能引起①厌食和失眠：继之体重减轻，但又为TCAs的抗H₁受体效应所掩盖；②恶心呕吐：但又为TCAs的抗胆碱能效应所掩盖；③性功能增强：可增强性欲、性唤醒和性乐高潮，但又为TCAs的拟5-HT能效应所掩盖。

4．颊-面-舌综合征：表现为颊部每5秒出现一次肌肉收缩，多在说话时；面部出现怪相样咀嚼运动、撅唇和吸吮动作；舌部出现伸舌、卷舌、舌细颤、舌不自主性滚动和舔舌，可能为TCAs的拟DA能或抗胆碱能所引起，因为毒扁豆碱拟胆碱能，而拟胆碱能可抗DA能，治≯

有效。

四、抗胆碱效应

TCAs的抗胆碱能效应依次为阿米替林>氯丙咪嗪>多虑平>丙咪嗪>马普替林，其抗胆碱能不良反应随增量而逐渐加重，一般不随服用时间的延长而减轻。

1．精神系统：①认知损害：TCAs有抗胆碱能，通过激动腺苷受体而损害认知功能，包括减退注意、记忆、学习和自我照顾能力，恶化痴呆症状；②谵妄：当TCAs浓度高于300μg/L时，可引起谵妄。老人易感，发生率高达10%～20%。

2．五官系统：①视力模糊：TCAs通过抗胆碱能而麻痹睫状肌，悬韧带绷紧，晶状体拉平，引起远视眼，视近物模糊；②恶化青光眼：抗胆碱能麻痹虹膜括约肌，虹膜向四周松弛，使前房角变窄，恶化闭角性青光眼；③鼻塞：TCAs抗胆碱，鼻粘膜血管扩张、充血，引起鼻塞。

3．呼吸循环：①窦性心动过速：TCAs通过抗胆碱能引起窦房结脱抑制性兴奋，表现寞性心动过速；②闭汗：TCAs通过抗胆碱能引起闭汗，在夏天易中暑；③恶化支气管炎：TCAs通过抗胆碱能抑制浆液腺分泌，使粘液腺分泌物更加粘稠，不易咳出，恶化支气管炎。

4．消化系统：①口干：TCAs抗胆破，抑制唾液分泌，引起口干，不能抑制口腔细菌繁殖，故口臭；②便秘和麻痹性肠梗阻：TCAs通过抗胆碱而抑制肠蠕动，轻则便秘，重则麻痹性肠梗阻。

5．泌尿生殖：①尿潴留：TCAs通过抗胆碱能而松弛膀胱逼尿肌，收缩膀胱括约肌，引起排尿困难，甚至尿潴留。如果小便尿不尽，尿意迟钝也要考虑为排尿困难的轻症，以氯丙咪嗪最常见；②阳痿：骶髓的副交感神经元释放乙酰胆碱，抑制下级NE能神经元→NE释放↓→α_l受体激动↓→阴茎血管和海绵体平滑肌松弛，阴茎勃起。TCAs抗胆碱，收缩血管和海绵体平滑肌，引起阳痿。处理：性交前1小时选用溴化新斯的明7.5～15 mg，金刚烷胺200 mg或西地那非（伟哥）50～100 mg，或者常规选用银杏叶提取物180～240 mg/d，安非他酮75～150 mg/d或溴隐亭5mg/d。

五、抗α_l肾上腺素受体效应

TCAs阻断α_l受体依次为多虑平>阿米替林>丙咪嗪>马普替林，长期阻断α₁受体，可引起该受体超敏（受体敏感性增加）和向上调节（受体数量增加），阻断α_l受体效应自发改善。

1．镇静：TCAs阻断α_l受体，引起镇静，镇静可抗焦虑，也可引起嗜睡，认知损害（如记忆损害），心绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。

2．循环系统：①降低心肌收缩力：TCAs阻断α_l受体，降低心肌收缩力；②鼻塞：TCAs阻断α_l受体，扩张鼻粘膜血管，引起充血和鼻塞；③直立性低血压：TCAs阻断α₁受体，扩张全身静脉血管，引起直立性低血压。其中心力衰竭者的直立性低血压率比躯体健康者高得多(50%：2%～3%)

3．性功能障碍：①射精延迟：TCAs阻断α_l受体，从而抑制输精管、精液管和前列腺平滑肌蠕动，抑制精液泄入尿道球，延迟射精。处理可选用赛庚啶4～16 mg/d，米氮平15～45 mg/d，丁螺环酮15～30 mg/d，金刚烷胺100～400 mg/d。②逆向射精：TCAs阻断α₁受体，松弛膀括约肌，当尿道球部受压时，精液向阴茎口喷射的同时，也向膀胱内喷射，引起逆向射精；去甲麻黄碱激动α_l受体，治疗逆向射精。

六、抗组胺效应

（一）抗Hi受体

TCAs阻断H₁受体效应依次为多虑平>阿米替林>马普替林>丙咪嗪>氯丙咪嗪。

1．镇静：TCAs阻断H₁受体，引起镇静效应，镇静的好处是改善焦虑、激越和失眠，坏处是引起嗜睡、认知损害、心绪不良、精神运动性阻滞和驾驶技能损害，增加交通事故率。

2．体重增加：TCAs阻断H₁受体，引起多吃多睡，体重增析提示，TCAs比SSRIs易引起体重增加，每月增加0.57～1.4kg，其中阿米替林增加体重最明显。机制是阿米替林的“三抗”效应较强。既往报告丙咪嗪也增加体重，但最近再分析发现，丙咪嗪急性期或维持期均不增加体重，主要是丙咪嗪的代谢物去甲丙咪嗪拟NE能突出，抵消了“三抗”的体重增加效应。

3．致癫痫：长期实验室和临床研究表明，激动H₁受体抑制癫痫，TCAs阻断H₁受体，理论上可致癫痫。在非癫痫人群，TCAs（而非马普替林）引起癫痫发作率与常人相似(0.7‰～1‰)，美国精神病(1993)指出，即使用于癫痫病人，癫痫发作危险性也不比非癫痫病人为大。尽管如此，人们对癫痫病人服TCAs仍持谨慎态度，对伴癫痫的抑郁症病人，推荐服抗抑郁药的顺序为SSRIs、文拉法辛、单胺氧化酶抑制剂和TCAs，此时起始量宜低，增幅宜小，直至起效。

（二）抗H₂受体

1．抑制性欲：TCAs抗H₂受体，抑制性欲和勃起，减少幸福感，增加抑郁感。

2．诱发癫痫：大剂量H₂受体激动剂可抑制癫痫发作，TCAs阻断H₂受体，可能致癫痫，但不是主要因素。

七、阻断Na⁺通道效应

阻断Na⁺通道效应依次为阿米替林>丙咪嗪>去甲替林>去甲丙咪嗪。

（一）抑制心脏传导

1．传导阻滞：TCAs阻断Na⁺通道、抗胆碱能和抗α_l受体，与奎尼丁作用机制相同，故有奎尼丁样效应。TCAs通过阻断Na₊通道而抑制去极化，进而抑制心脏传导，其中抑制心室比抑制房室结传导为强，故室内传导阻滞比房室传导阻滞多见；治疗量时仅0.7%的出现传导阻滞，而原有传导阻滞者则危险性升至9%，故原有传导阻滞者如不装起搏器，禁用TCAs。

2．心律失常：TCAs高剂量时阻断Na⁺通道效应过强，引起弥漫性室内传导阻滞和复极不均，导致心律失常，包括室性期前收缩、尖端扭转性室速和室性纤颤，室性期前收缩可选用利多卡因和乳酸钠治疗，尖端扭转性室速可用超律起搏和硫酸镁治疗，室性纤颤可用心脏起搏和碳酸氢钠处理。

3．心肌收缩力：TCAs在高浓度时阻断Na⁺通道，降低心肌收缩力，甚至引起心力衰竭。

4．心肌缺血：已知Na⁺通道阻断剂乙吗噻嗪治疗2周后，其死亡率比安慰剂约高6倍，推测缺血心肌的Na⁺通透性已增加，乙吗噻嗪仅阻断正常心肌的Na⁺通道，而不影响缺血心肌的Na⁺通道，导致缺血心肌更易感室性颤动。TCAs阻断Na⁺通道，估计有类似危险，故不宜用于心肌缺血者，禁用于心肌梗死头6周。老人易感心肌缺血，用TCAs宜谨慎。

5．延长QTc间期：TCAs阻断Na⁺通道，延长心室去极化时间，表现QRS间期延长，没什么证据表明，TCAs会引起QT延长综合征。相反，抗精神病药阻断K⁺通道，延 长复极化时间，表现QT间期延长，引起QT延长综合征。

6．死亡率：在心脏病病人，服叔胺类（阿米替林、多虑平、丙咪嗪）TCAs的死亡率为8%，而服仲胺类（去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪,去甲丙咪嗪）TCAs的死亡率仅2%，可能是叔胺类TCAs的Na⁺通道阻断效应比仲胺类TCAs强之故。

（二）抑制神经传导

1．癫痫发作：在脑，TCAs阻断Na⁺通道，导致去极化困难，神经兴奋困难，更不能抑制癫痫病灶的局部放电，从而引起癫痫发作，氯丙咪嗪300mg/d治疗6年，0.7%的病人发生心律失常或癫痫发作。

2．感觉异常：河豚毒素选择性阻断Na⁺通道，引起感觉异常（蚁走感，烧灼感，针刺感，皮肤麻木感）；TCAs阻断Na⁺通道，也引起感觉异常，以肿胀、僵直和肢体针刺感为特征。

八、妊娠和哺乳

1．妊娠前2周服药：妊娠前2周内服有害药物，可致卵子死亡，但不致畸。已知妊娠前2周内服TCAs，不增加胎儿死亡率。

2．妊娠头3月服药：大规模研究证明，妊娠头3个月服TCAs，不增加胎儿的重性致畸率。美国FDA将TCAs归为C类妊娠药物，即致畸危险性不能被排除。1

3．妊娠4～6个月：妊娠4个月以后，胎儿发育已成形，药物不再引起器官畸形，即使引起，也只是引起行为畸形（如多动症）。

4．妊娠7～9月服药：①中毒综合征：妊TCAs服TcA，偶见新生儿癫痫发作、麻痹性肠梗阻和尿潴留，可看作是TCAs的中毒症状。②撤药综合征：妊娠末期服TCAs，新生儿可见一过性极度烦躁不安和易激惹，可看作是TCAs的撤药症状。

5．哺乳：TCAs的母乳浓度仅为血药浓度的0.1%～6.2%，故母亲服治疗量的TCAs可以哺乳，当服高剂量时，因担心乳汁药量对婴儿脑有长期不良影响，不推荐哺乳。

九、其他不良反应

TCAs可引起麻疹样皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性糜烂性红斑和血管神经性水肿，轻者（如麻疹样皮疹）加用抗组胺药，重者（如荨麻疹）停药。TCAs可引起谷草转氨酶升高，罕见胆汁淤积和黄疸；罕见引起粒细胞缺乏症和血小板减少。

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