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1,监测依从性的最佳途径是什么？

尽管目前不推荐在格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗期间定期进行血药浓度监测，但您可能会发现此类检测在确保患者的治疗依从性方面非常有用，而且它还能鉴别出那些因依从性差而导致未能获得最佳反应的患者。血药浓度检测在下列方面也很有用：判断潜在的药物相互作用、个体的药代动力学或药效学的差异以及给药剂量不足等所有可能影响临床疗效的因素。

2, 我应该怎样帮助我的患者坚持格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗？

您可以通过有效的患者教育来帮助您的患者坚持格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗。目前尚不清楚不遵从治疗到何种程度会导致丧失治疗反应，因此您的患者应该区别对待，向他们强调按照规定接受格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗的重要性；这一点很重要。即使您的患者感觉很好（许多患者仅出现轻度不良反应）并且获得了显著反应，但这也并不意味着他或她能够终止治疗或逃避服药。您应该与您的患者探讨下列问题：

-正确的服药方法
-非处方药物可能产生的不良影响以及部分食物可能对格列卫(甲磺酸伊马替尼)血药浓度产生影响未能维持格列卫(甲磺酸伊马替尼)的有效治疗血药浓度可能产生的后果。
-如何处理可能干扰规律服用格列卫(甲磺酸伊马替尼)的常见不良事件

3,是否有用以监测格列卫(甲磺酸伊马替尼)治--疗依从性的方法？

可以使用药片计数、患者日记以及患者自行报告等方式对治疗依从性进行监测。血药浓度检测可能是鉴别因缺乏依从性而导致治疗反应欠佳患者的最有效方法。此类检测方法能够为您提供一种有效的方法，以便与您的患者探讨依从性的重要性。

规定的最佳血浆浓度

B2222的2期临床研究中的一个亚组的73例患者进行了格列卫(甲磺酸伊马替尼)血浆浓度检测。根据格列卫(甲磺酸伊马替尼)的血浆浓度，可将患者分为四个等级。第1级患者（Q1）的Cmax＜1110ng/ml，第2级与第3级（Q2与Q3）患者的Cmax≥1110ng/ml但＜2040ng/ml，第4级（Q4）患者的Cmax≥2040ng/ml。对于所有的患者而言，药物谷浓度较高者，其临床获益也较大。总体而言，Q4与Q2－Q3中分别有84％与81％的患者获得客观反应，而Q1则只有67％的患者获得缓解反应。KIT第11外显子突变的患者中，Cmax≥1110ng/ml患者的客观反应率显著升高：Q2－Q4为100％，而Q1则为67％（P＝0.009）。此外，Q1的患者（＜1110ng/ml）病情进展（中位时间11.3个月）较其它三组（Q2－Q4，≥1110ng/ml）患者的病情进展快（30.6个月，P＝0.0029）。临床获益似乎与维持格列卫(甲磺酸伊马替尼)的足够血浆浓度相关，格列卫(甲磺酸伊马替尼)的血浆浓度最低者，其总体反应率也最低，疾病进展的时间也最短。这些分析结果表明，药物的血浆谷浓度＞1110ng/ml对于足够的反应极为重要，血药浓度监测成为一项预测治疗反应的有用工具。

4,疾病进展的原因是什么？

格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗期间出现GIST病情进展的常见原因包括：间断或终止治疗；缺乏依从性；由于患者特异性的药代动力学因素所导致的血药浓度未达治疗浓度以及激酶突变导致对格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药

格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药的发生率多高？耐药的水平及类别是否不同？

根据患者对格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗的反应时间的长短不同，格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药可以分为原发耐药与继发耐药（获得性）（表1）^3,52。

表1. 格列卫(甲磺酸伊马替尼)的原发与继发耐药

原发耐药的发生率

GIST患者中对格列卫(甲磺酸伊马替尼)的原发性耐药的发生率尚不清楚，许多患者能够获得长期的病情控制并存活⁵³。例如，在对随机化的2期临床试验B2222研究进行长期分析，最新结果显示总体生存期的中位值为58个月（图1）。总体进展率为11.6％。总体而言，在治疗6个月以后出现的疾病进展主要是由于继发性耐药。

图1. 在2期临床研究B2222项目中对格列卫(甲磺酸伊马替尼)的原发耐药⁵³

5,格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药疾病的推荐的治疗策略是什么？

格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药的GIST治疗策略由局部病灶的耐药特性所决定（表2）。如果大多数肿瘤细胞能够被格列卫(甲磺酸伊马替尼)所控制而仅有一部分耐药（亦即小的活性病灶），那么应该继续格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗；也可以考虑手术切除进展性病灶以及其它容易切除的病灶。如果是部分耐药，也可以考虑增加药物剂量。

如果出现全身进展，多处病灶出现耐药，格列卫(甲磺酸伊马替尼)的剂量可以增加至患者的最大耐受剂量。最后，如果对格列卫(甲磺酸伊马替尼)耐药的疾病出现广泛播散，可以尝试使用二线KIT/PDGFRα抑制剂（舒尼替尼）或其它的试验性二线药物或三线药物进行治疗。对于罹患进展性疾病的患者而言，使用CT或PET对治疗反应进行仔细评估极为重要，由此才能适时调整治疗方案

表2. 耐药与进展的治疗^3,13

6,哪些肿瘤应该实施突变分析？突变分析应该在什么时间实施？

根据ESMO的专家共识，对于怀疑为GISTs的肿瘤就应该考虑在专业的实验室进行KIT或PDGFRA突变的分子学分析。此外，该领域的专家还建议，所有高危以及转移性GISTs都应该行突变分析。完整切除的、低危肿瘤不必常规行突变分析。此外，专家的意见是，突变分析的最佳时机是初次诊断时或者手术时，以便将检查结果整合到临床记录中

7,支持格列卫(甲磺酸伊马替尼)用于辅助治疗的证据

在美国肿瘤外科医师学院（ACOSOG）Z9000的2期临床研究中，经过长期随访（中位4年），格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的无复发生存率与总体生存率均较高。ACOSOGZ9000研究是一项多中心、开放的单组研究，其研究对象是表达KIT的原发性GIST被完整切除后的患者，这些患者的肿瘤体积≥10cm、肿瘤破裂或腹腔内转移灶＜5个，肿瘤复发风险较高；本项研究主要是检验格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的疗效。本项研究的患者在手术切除肿瘤后12周之内开始接受格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/d治疗，共1年。Z9000的主要研究目的是，与历史对照相比较，格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗能否降低高危患者的2年与5年的复发率以及能否延长生存期。

2001年9月至2003年9月共有106例患者入组本项研究，患者的中位年龄为58岁（19至79岁），肿瘤体积的中位值为13cm（3至42cm）。大多数肿瘤来源于胃（50%）与小肠（42%）。多数患者的肿瘤体积较大（84%），能够满足本项研究的入组标准，17%的患者的肿瘤破裂，而13%的患者出现腹腔内多处转移。手术后开始格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗的中位时间是59天（25至84天）。据估计，1年、2年、3年的总体生存率分别是99%、97%与97%，而无复发生存率则分别为94%、73%与61%。这些满意的结果表明，高危患者在手术切除肿瘤后应该接受格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗。

ACOSOGZ9001的组间的、随机、安慰剂对照的3期临床研究对格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗644例肿瘤可切除的患者的疗效进行了评估；要求肿瘤体积至少应为3cm。本项研究登记的患者均处于术后70天内，并且要求在术后84天之内开始格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗。格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的期限为1年。大约60%患者的肿瘤体积范围从6cm至10cm以上。格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的疗效较安慰剂显著增强，因此本项试验早期即告停止。格列卫(甲磺酸伊马替尼)治疗组的一年无复发生存率为97%，安慰剂组是83%（表3）。这些结果证实了那些小规模的、非对照试验的结果。利用Kaplan-Merier法对格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗与历史对照的无复发生存率进行比较，证明格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗具有显著的优势（图2）。

表3. 格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗原发性高危GIST患者可使无复发生存率显著升高

图2. 高危GIST患者接受格列卫(甲磺酸伊马替尼)辅助治疗的无复发生存率与历史对照的比较

摘自Nilsson B, Sjolund K, Kindblom L-G, et al. Br JCancer.2007;96:1656-1658。

Proportion Surviving Free of Recurrence：无复发生存率；Adjuvant imatinib(n=23) 400mg/d for 1 year after primaryresection：原发肿瘤切除后格列卫(甲磺酸伊马替尼)400mg/d辅助治疗1年(n=23)；36 months’ meanfollow-up：平均随访时间为36个月；Historical controls (n=48) from population-based series：源于群体系列的历史对照(n=48)；Time since complete resection,months：肿瘤完整切除后的时间（月）。

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