爱华网该指南是英国皮肤科医师协会针对皮肤科医生制定的，反映了当前文献报道中的最佳研究资料。在解释这些资料时应慎重，因为未来的研究可能会改变现有的结论或推荐方案。在应用该指南时，需因人而异，因地制宜。遵守指南并不能确保万无一失，因此对实施指南时的偏离不应都归咎于疏忽（该指南并不能保证面面俱到，在实际应用中可加以变通）。
简介：甲真菌病是最常见的皮肤病之一。英国对10000人进行的一项大规模的问卷调查显示发病率为2.71％。芬兰和美国最近的真菌学对照调查表明，发病率为7％～10％。甲真菌病发病率的升高和有效抗真菌新药的研制使该病的治疗成为医患双方共同关注的焦点。但是，治疗前常常没有得到真菌感染的确证，因此很难确定其后培养出的真菌是原发还是继发感染的致病菌；由于对不同抗真菌药的抗菌作用了解不全面而导致用药种类不当和疗程欠妥亦是治疗中常见的问题。
定义：甲真菌病是甲组织的真菌感染，致病菌包括皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌和酵母菌（主要是念珠菌）。80％的甲真菌病会累及趾甲；9％以上的病例由皮肤癣菌感染引起，其中主要为红色毛癣菌。
甲真菌病临床上可以分为以下几型：远端侧缘甲下型（DLSO）,浅表白色型（SWO）, 近端甲下型（PSO）, 念珠菌甲真菌病和全甲毁损型。
远端侧缘甲下型甲真菌病（DLSO）：DLSO是甲真菌病最常见的类型，绝大多数是由皮肤癣菌感染所致。此型可累及甲床，真菌通常先侵犯的是甲侧缘而非甲板，然后沿着附近的甲床扩散，导致甲下角质过度堆积和甲的剥离。DLSO可能仅局限于甲的一侧，也可由一侧扩散至整个甲床，直至波及近端的甲皱襞，使甲板碎裂。病因通常为外伤，但也可由具有嗜角质性的皮肤癣菌侵入甲板引起。检查周围的皮肤，往往会发现足癣的证据。趾甲癣是指甲感染的重要传染源，二者临床表现相似，但甲的增厚有所不同。
浅表白色甲真菌病（SWO）：SWO大部分是由皮肤癣菌感染所致，主要致病菌为须癣毛癣菌。临床上较DLSO少见，受累靶位常为甲板而非甲床。甲的颜色变成白色（而不是乳白色），表面呈薄片状。甲剥离并不多见，也不象DLSO一样常伴足部皮肤的感染。
近端甲下型甲真菌病（PSO）：不伴甲沟炎的PSO是一种少见的甲癣，患者常患有其他疾病。免疫力低下者，特别是人类免疫缺陷病毒阳性的患者，可能出现此型感染；患有周围血管疾病和糖尿病的人也是此型甲真菌病的易感者。因此对PSO患者应考虑到伴发上述其它疾病的可能性。
念珠菌甲真菌病：念珠菌甲真菌病可能存在以下情况：（1）由慢性甲沟炎继发的甲营养不良；（2）远端甲的感染；（3）慢性皮肤粘膜念珠菌病；（4）继发的念珠菌病。
指甲的慢性甲沟炎多数发生于潮湿环境中工作的人。由于长期在水中浸泡，或对某些食物的变态反应，使甲的近端皱襞肿胀，甲角质层与甲板分离，失去对水的屏障作用。微生物，包括酵母菌和细菌，侵入到角层下，使近端甲皱襞进一步肿胀，甲剥离加重。如此恶性循环，甲母质的感染和炎症可能导致近端甲毁损。
甲远端感染念珠菌并不常见，而且几乎所有的患者都伴有雷诺现象，或有其他血管功能不全的表现。现在尚不清楚，潜在的血管疾病和真菌感染，何者为此型甲剥离的原发病因。临床上念珠菌甲真菌病不能与DLSO截然区分，但趾甲是否受累及甲下角质堆积的程度有助于进一步的鉴别诊断。
慢性皮肤粘膜念珠菌病与多因素所致的细胞免疫功能低下有关。临床表现视免疫缺陷程度的不同而有所差异。在较严重病例中，甲的增厚可致念珠菌肉芽肿的形成。在此类病例中，粘膜的受累极为常见。
念珠菌甲真菌病可继发于其它累及甲组织的疾病，最多见的是银屑病。
全甲毁损型甲真菌病：上述所有类型的甲真菌病均有可能发展为全甲毁损型甲真菌病，此时甲板几乎完全被破坏。
诊断
此章节的内容根据Evans和Gentles的标准编写。不提倡仅根据临床表现就确定治疗方案。因为尽管约有50％的甲疾患是由真菌感染引起，但并不能确保临床诊断的准确率为100％；且甲真菌病的治疗必需要有足够的疗程，等到健甲完全长出，才能认为治疗是成功的。趾甲约需12个月才能完全长出，指甲需6个月，故观察疗效所需的时间亦较长；而且并不是每个人都能治愈。因此如果在诊断不肯定的情况下，病甲没有好转，就难以判断是治疗失败还是最初的诊断不正确。虽然诊断检查的费用可能高于预期所能承受的范围，但还是较不恰当或不必要的治疗花费为低。
实验室确诊包括镜检发现真菌成分，培养有相关致病菌的生长。此类检验的准确度取决于标本的质量，检验员的经验和区分甲中病原菌、腐生菌及培养基中污染菌的能力。
由于甲癣的原发病灶在甲床，而不是甲板，因此自感染部位近端的甲下取材能得到最准确的结果。DLSO可用牙科的小刮刀从甲下取材。如果是甲剥离，应同时从剪下的病甲下和甲床上取材。要取尽可能多的标本，因为标本中相关真菌的成分相对较少。在SWO，可直接自感染的甲板表面取材。PSO较少见，可用手术刀刃取材，必要时钻孔采集包括甲床和甲板在内的整个厚度的甲标本。将部分标本置于玻片上，加20％的氢氧化钾溶液，15至20分钟后直接镜检。滴加派克蓝/黑墨水有助于观察菌丝。没有经验的检验员会把细胞壁当成菌丝而误诊；此外，标本中真菌的成分可能较少，因此应仔细检查所有的标本以免漏诊。
将另一部分标本置于沙堡氏培养基（通常含有抗生素）上培养。因为皮肤癣菌生长较慢，培养皿在28℃应至少培养3周，才能确定培养结果。
直接镜检可由经过培训的临床医生和高层专业技术人员完成，但甲的镜检情况特殊，比较困难，须由日常从事该工作的专业人员操作为宜。真菌培养应在有处理真菌标本经验的实验室进行，否则对培养结果的解释可能会有偏倚。需注意的是：在英国治疗失败最常见的原因是误诊，这常常因为单凭临床表现就作出诊断所致。而不准确的实验室结果将会增加误诊率。
组织病理学不是甲真菌病的常规检查，它一般用于其它原因所致的甲疾患。这类甲疾患，特别是银屑病，念珠菌培养常为阳性，但极少造成甲真菌感染。
治疗的理由
虽然甲癣可能会致甲毁损，但仍有人认为这只是美容问题，不值得治疗。对于那些有糖尿病和周围血管疾病的患者，甲癣早期可以并发蜂窝组织炎等疾病，以后可进一步波及手足。这些并发症虽然少见，但较为严重。公共浴池设施污染严重是甲癣发病率高的主要原因，要保证这类场所的地板不被污染是非常困难的，因为真菌只需少量角蛋白就能存活。此外，甲真菌病还是患者就诊和失业的主要原因。因此，通过有效的治疗降低被感染的人数以减少疾病的传播是必要的。
总之，应重视甲真菌病的诊断和治疗，以减少相关并发症，改善公众健康及提高生活质量。
治疗
简介
外用药和口服药均可用于甲真菌病的治疗。治疗的首要目标是清除病原体，使镜检和培养结果转阴，这几乎是所有临床观察终点的主要指标；而临床好转和临床治愈是次要的终点判断标准，临床疗效是基于甲受损程度的严格评分标准来评判的。必需认识到真菌的清除并不总意味着甲恢复正常，因为甲可能在感染前就存在营养不良的情况。这种甲营养不良的病因包括外伤和非真菌感染引起的甲病，其真菌培养可分离出酵母菌或非皮肤癣菌的霉菌（分别是继发的致病菌和腐生菌）。
在大部分研究中，真菌学的治愈率大约比临床治愈率高30％，后者通常低于50％。曾有人质疑甲真菌病的临床试验报道常引用真菌学治愈率有过分强调疗效之嫌，而患者关心的是甲外观的改善，而不是致病菌的清除；但事实上，试验结束时，患者的满意率往往接近真菌学治愈率。这提示虽然此时按严格的临床评分标准，甲还没有完全恢复“正常”，但致病菌的清除确能使甲恢复到感染前的状态，
系统治疗的疗效要优于局部外用药物。后者单用仅限于SWO，或DLSO的早期及系统用药受限时。
局部治疗
有几种外用抗真菌制剂可以选用，包括处方药和非处方药。这些制剂中的抗菌活性成分有咪唑类，丙烯胺类或多烯类，有的制剂中既含有抗菌成分，又含有角质剥脱成分，如：苯甲酸，过氧化苯甲酸，水杨酸或十一烯酸酯。目前涂剂和搽剂是甲真菌病外用治疗的特有剂型，有四种此类制剂，第一种是阿莫罗芬（罗每乐，高得美，Amersham英国）甲涂剂，推荐强度是B，证据可靠程度和科学性的级别II-ii；第二种是噻康唑（Trosyl，辉瑞药厂，Sanwich,英国）甲溶液，推荐强度C，级别II-iii；第三种是水杨酸（Phytex;，Bexley公司，英国），推荐强度E，级别IV；第四种是甲基十一烯酸酯（Monphytol，伦敦LAB公司，英国），推荐强度E，级别IV。表1中列出了四种此类制剂。
表1. 治疗甲真菌病的外用药物，推荐强度及证据可靠程度和科学性的级别
药物推荐强度及证据级别
阿莫罗芬（罗每乐，高德美，Amersham,英国）甲涂剂
噻康唑（Trosyl，辉瑞药厂，Sanwich,英国）甲溶液
水杨酸（Phytex;，Bexley公司，英国）
甲基十一烯酸酯（Monphytol，伦敦LAB公司，英国）推荐强度B，级别II-ii
推荐强度C，级别II-iii
推荐强度E，级别IV
推荐强度E，级别IV
目前还没有研究表明水杨酸（Phytex，Bexley公司，英国）和甲基十一烯酸酯（Monphytol，伦敦LAB公司，英国）.对甲真菌病有效，所以二者不在推荐药物之列。
大量的研究显示，阿莫罗芬（罗每乐，高德美公司，Amersham,英国）甲涂剂对50％的远端型甲真菌病有效。一些关于噻康唑甲溶液（Trosyl，辉瑞公司，Sanwich，英国）疗效研究的报道出入较大，治愈率从20％到70％不等。尽管使用外用制剂有可能取得临床和真菌学治愈，但治愈率低于系统用药。目前，局部外用仅推荐治疗SWO和感染只限于甲远端边缘的早期DLSO，
局部和系统用药相结合可能会提高治愈率，而且可减少系统用药的疗程，但目前研究的结论尚不肯定。一项旨在比较阿莫罗芬联用特比萘芬与单用特比萘芬疗效的研究得到了有意义的结果，但该研究并非双盲。所以，在推荐联合用药前，尚需有高质量的双盲对照临床试验来支持。
目前还没有一个设计严密的研究来比较不同外用药物的疗效，但阿莫罗芬甲涂剂可能是这些制剂中最有效的。
系统治疗
表2列出了目前已批准用于甲真菌病治疗的三种药物。另外两种可以口服的药物，酮康唑和氟康唑尚未许可用于治疗甲的感染。酮康唑虽可治疗顽固的酵母菌感染的甲病，但由于其潜在的肝毒性，故不推荐用于甲真菌病。尽管氟康唑有抗皮肤癣菌的活性，但目前该药多用于阴道念珠菌病和酵母菌系统性感染。虽然有一些关于氟康唑治疗甲真菌病的报道，但剂量和疗程仍不明了。在英国，氟康唑还没有被批准用于甲真菌病，预计在将来这种可能性也很小。
灰黄霉素：灰黄霉素（Fulcin;Grisovin;Glaxo-SmithKline,Uxbridge,U.K.）有弱的抑真菌活性，其作用机制为抑制核酸合成，阻止细胞分裂及抑制细胞壁的合成。灰黄霉素的制剂为片剂，是目前唯一批准可用于治疗儿童甲真菌病的药物，推荐用于一个月和以上的儿童，剂量为10mg/kg.d。要求与脂餐同服，以增加药物吸收和提高生物利用度。成人推荐的剂量是500mg/d，指甲感染的疗程为6～9个月，而趾甲则需12～18个月。指甲感染可获得70％的真菌学治愈率，而趾甲则疗效较差，仅有30％～40％的治愈率。
普遍认为灰黄霉素每天500mg的剂量治疗甲真菌病是不够的，大多数医生采用的是每天1g的剂量，但也没有足够的证据表明增加剂量会提高趾甲感染的治愈率。虽然该药价廉，但其治愈率很低，经常需要进一步的治疗，提示它的价效比较高。与新型抗真菌药物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顾性对比研究均显示灰黄霉素不宜再用于甲癣的治疗。
灰黄霉素的优点是它可用于成人和儿童，价廉，有广泛应用的经验，缺点是趾指甲都需长疗程，治愈率低，复发率高，目前没有小儿剂型，它禁用于红斑狼疮，卟啉病和严重的肝病。与华法令，环孢素，口服避孕药有相互作用；推荐强度为B，证据级别为I。
副作用包括恶心和皮疹，发生率为8～15％。孕妇禁用，男性在停药6个月内应避孕。
特比萘芬：特比萘芬（兰美抒；诺华；Camberley,英国）是丙烯胺类药物，抑制角鲨烯环氧酶，从而阻断麦角固醇合成旁路中角鲨烯向角鲨烯环氧化物的转化。麦角固醇是真菌细胞壁的组成成分，它的缺乏将使真菌生长受抑制，同时角鲨烯在细胞内堆积可导致真菌死亡。特比萘芬的最小抑菌浓度（MIC）非常低，约为0.004μg/mL，与最小杀菌浓度（MFC）相当，是一种杀真菌药物。在体外，它是目前最强的杀皮肤癣菌的药物，临床试验也证实了体内的效果。
特比萘芬为杀真菌药，相对于灰黄霉素其治疗甲真菌病的治愈率高，疗程短，依从性好。缺点是在英国特比萘芬未批准用于儿童，没有混悬液剂型，有特应性的肝和皮肤副反应，1/400的人有可逆的味觉丧失。利福平能致其血浆浓度下降；西米替丁则引起其浓度上升。推荐强度为A，证据级别为I。
伊曲康唑： 伊曲康唑（斯皮仁诺，杨森，HighWycombe,英国）是广谱抗真菌药物，对酵母菌，皮肤癣菌和部分非皮肤癣菌的霉菌均有抗菌活性。在体外，它没有特比萘芬抗皮肤癣菌的活性强，MIC高出10倍。通常认为伊曲康唑是一种抑菌药，但它在比MIC高10倍的浓度时也有杀菌效力。
伊曲康唑有白抗念珠菌活性，可用冲击疗法。缺点是其治疗甲癣不如特比萘芬，且疗程超过一月要监测肝功能，目前未批准用于儿童，禁用于孕妇。它能增加抗凝剂（华法令），抗组胺药（特非那丁和阿斯咪唑），抗精神病药（sertindole）,抗焦虑药（咪达唑伦），地高辛，西沙比利,环孢素和西伐他汀（增加肌病的危险）的毒性，如同时合用H2阻滞剂，苯妥因和利福平会降低伊曲康唑的疗效。推荐强度为A，证据级别为I。
特比萘芬和伊曲康唑在血浆清除后仍可在甲中检测到药物。这就为伊曲康唑间歇疗法（冲击治疗）治疗甲真菌病提供了依据。
表2. 甲真菌病口服药物的主要优缺点，推荐强度及证据可靠程度和科学性的级别
药物优点缺点相互作用的主要药物推荐强度及证据级别
灰黄霉素可用于成人和儿童，价廉，有广泛应用的经验趾指甲都需长疗程；治愈率低；复发率高；目前没有小儿剂型；禁用于红斑狼疮，卟啉病和严重的肝病华法令；环孢素；口服避孕药B-I
特比萘芬杀真菌药；治愈率高（相对于灰黄霉素）；疗程短；依从性好英国未批准用于儿童；没有混悬液剂型；特应性的肝和皮肤副反应；1/400的人有可逆的味觉丧失利福平能致药物血浆浓度下降；西米替丁则引起浓度上升A-I
伊曲康唑有白抗念珠菌活性；可用冲击疗法治疗甲癣不如特比萘芬；疗程超过一月要监测肝功能；未批准用于儿童，禁用于孕妇增加抗凝剂（华法令），抗组胺药（特非那丁和阿斯咪唑），抗精神病药（sertindole）,抗焦虑药（咪达唑伦），地高辛，西沙比利,环孢素和西伐他汀（增加肌病的危险）的毒性.合用H2阻滞剂，苯妥因和利福平会降低伊曲康唑的疗效A-I
特比萘芬和伊曲康唑治疗甲癣的比较： 这两种药物对甲癣的疗效都比灰黄霉素好，在两者间需要选择最恰当的治疗方案。
特比萘芬治疗指甲/趾甲的剂量为250mg/d，疗程为6～12周。伊曲康唑为200mg/d，连续治疗12周，或每月服药1周，每天400mg,。每2次冲击之间停药21天，指甲疗程为2个月，趾甲则需3个月。
已有大量开放性和安慰剂对照临床试验来研究这两种药物治疗甲真菌病的疗效。然而，这些回顾性对比研究的质量无法与直接双盲对照试验相比，即使是那些完成较好的研究，其结果仍可能会受真菌学或临床治愈评定标准和随访时间差异的影响。通常认为入选甲真菌病临床试验的患者需真菌镜检和培养都为阳性。真菌学治愈是指试验结束时真菌镜检和培养都为阴性。如果不知道感染前甲的情况，临床上很难判断是否治愈，特别是趾甲，其外观易受外伤的影响。治疗后短时间的随访不易评价哪个药物更好；治疗开始后至少应随访48周（最好达到72周），以便能筛选出最有效的药物，同时有利于观察有无复发。
有大量的研究报道比较特比萘芬和伊曲康唑连续疗法的效果，大部分人认为特比萘芬疗效更好。比较特比萘芬和伊曲康唑间歇疗法的文章只有两篇。第一个研究中，特比萘芬250mg/d，疗程为16周，或500mg/d，每月服药1周，共16周；伊曲康唑400mg/d，每月服药1周，疗程也是16周，该研究样本量较小，每组大约只有20名患者；在英国上市的药物说明书中亦未提及研究所用的治疗方案；研究结果表明各组之间的疗效无显著差异。最近一个样本量较大的研究比较了特比萘芬每天250mg，口服3个月和4个月，与伊曲康唑每天400mg，按上述冲击疗法治疗3个月和4个月的疗效。每组有120名患者，随访时间为72周。试验采用双盲，双安慰剂法。结果显示特比萘芬250mg/d，疗程无论3个月和4个月，均明显优于伊曲康唑3个冲击和4个冲击的疗法（见附录1，推荐强度为A，级别为I）。
该临床试验的冰岛研究组中有151名患者参加了长达5年的盲法前瞻性随访研究，以观察长期疗效。研究结束时，特比萘芬组74名患者中有46％的患者真菌学治愈且未复发；而这一指标在伊曲康唑组的77名患者中仅为13％。伊曲康唑组的真菌学和临床复发率（53％和48％）均明显高于特比萘芬组（23％和21％）（推荐强度为A,级别为I）。
最近，一篇列举了大量关于趾甲真菌病口服治疗的综述也肯定了特比奈芬的优势，文中还提及了各种评估临床治愈的标准，但这些标准的阐述常不全面。
酵母菌感染的治疗
绝大多数的酵母菌感染能局部用药治疗，特别是那些伴有甲沟炎的感染。可用消毒液冲洗近端感染甲的角质层下，抑制该处的病原微生物。理想的消毒液应有较广的抗菌谱，且无色、无味。甲角质层恢复正常后方可停药，疗程可能需要几个月。咪唑类的溶液与一种抗生素药液交替使用通常有效。
伊曲康唑（斯皮仁诺）是治疗甲板受累的念珠菌甲真菌病最有效的药物。剂量与治疗皮肤癣菌相同，即如为指甲感染，则每天400mg，每月口服一周，重复两个月；趾甲的念珠菌感染很少见，可用上述剂量冲击治疗3～4次。
非皮肤癣菌霉菌的治疗
多种腐生霉菌可以侵犯病甲。最常见的是短帚霉，可致继发感染。它们对口服抗真菌药物的敏感性有所差异，帚霉感染会掩盖原发的甲癣表现，可选用特比萘芬治疗。但药物的选择尚缺少有力的证据来支持。美国和欧洲推荐使用环吡酮胺甲涂剂，但英国尚无此制剂。口服用药后，在甲重新生长的阶段，局部甲剥除可能是使甲恢复正常的最好方法。
治疗失败
虽然特比萘芬是治疗甲癣最有效的药物，但仍有20％～30％的患者治疗失败。下列因素与治疗失败明显相关：依从性差，吸收不好，免疫低下，皮肤癣菌耐药及甲生长停滞；除了这些因素外，治疗失败最常见的原因与药物动力学有关。甲下皮肤癣菌球（dermatophytoma）因甲下有致密真菌成分的堆积，阻止了药物有效浓度的渗透。此时可使用甲部分剥离术。已有报道在治疗前拔甲，可使治愈率接近100％。这种方法对大多数的患者既不可取也不必要，最佳方法是只祛除治疗可能失败的靶甲的受损部分。
长期随访研究提示，治疗开始后的12～24周，真菌学检查阳性预示治疗可能失败，应继续治疗或更换药物，这一点尚需进一步的研究来证实。
治愈率，不论是近期还是远期的，均可能会由于矫形学的纠正和避免足病有关风险因素而受到影响，而避免外伤，特别是大拇趾甲受外伤则影响关系更大。
小结
1. 抗真菌治疗应在真菌学确诊后才能开始；
2. 皮肤癣菌是目前最常见的致病菌；
3.对酵母菌和非皮肤癣菌霉菌的培养结果的解释应慎重。酵母菌常为继发感染，而非皮肤癣菌霉菌可能是受损甲上的腐生菌；
4.除了少数近端甲感染或SWO，局部外用治疗的疗效均不如系统治疗；
5.特比萘芬治疗甲癣的体内外疗效均优于伊曲康唑，是甲癣的一线用药，伊曲康唑是次要选择；
6.指甲和趾甲感染的治愈率分别为80～90％和70～80％。对治疗失败的病例，要认真寻找失败的原因，更换药物或拔甲后再用药一段时间，直至新甲长出。
以下观点尚有待进一步证实
1.真菌培养阳性才能开始甲真菌病的系统治疗？
2. 必需根据培养结果选择恰当的药物？
3.医院或全科医生须作出相关安排，以确保疗程足够？
4. 在PSO中有无免疫低下的患者？
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