免疫调节_always 免疫调节习题

第十七章免疫调节
免疫基因、免疫分子和免疫细胞等功能的正常发挥，构成生理条件下的免疫
应答。增强或阻抑应答过程中的不同环节，可以人为地改变免疫应答的格局和后
果，或使一些病理性反应得到干预和调变。但真正意义上的免疫调节却另有所指。
严格说，免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性反馈。例如，针
对病原体的入侵，机体一方面动员免疫系统的各种成分产生快速和足够强的应
答，清除病原体；另一方面，高强度的应答可导致内环境稳定（homeostasis）的
偏移，甚至诱发程度不同的病变和组织损伤。机体在病原体清除之后必需作出相
应的反馈调节。对抗SARS 病毒感染的免疫应答即存在免疫调节。抗病毒应答不
力，病毒扩散；应答过强，出现剧烈的炎症反应，甚至产生肺组织损伤和急性呼
吸窘迫综合征。此时机体是否能动员高效的反馈调节能力，及时消除病理性的过
激反应，不仅决定免疫应答能否在时空上被控制在有效而适度的范围，也可以在
治疗中，成为挽救病人生命的一个重要环节。
其实，机体在长期进化中，随着免疫系统发育趋于完善，孕育了各种有效的
调节手段，维持内环境的稳定。从分子、细胞、整体及群体不同水平了解目前已
逐步得以阐明的一些天然存在的生理性反馈调节机制，有助于对临床疾病，特别
是因调节机制失效而引起的自身免疫、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的防治，提
供有效的干预手段。
第一节 分子水平的免疫调节
免疫应答中基因水平、蛋白质水平和细胞水平的调节相互联系，互为因果，因而不存在孤立的分子水平的调
节。本节只是基于论述和理解的便利，从免疫细胞激活中信号转导分子间的相互作用，论及对免疫应答的调节。
一、PTK 参与的激活信号转导和PTP 的负反馈调节
（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分
免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化。磷酸化是指蛋白质肽链上
的某些氨基酸残基可以从ATP得到一个磷酸根。如果磷酸化所修饰的蛋白质属于酶，即使其处于激活状态并作用于底物，启动后续的信号转导级联反应。
磷酸化和脱磷酸化是一个可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸
酶所促成。能够使蛋白质分子上酪氨酸残基发生磷酸化的激酶，称蛋白酪氨酸激
酶 (PTK)。这类激酶通常活跃在信号转导的启始阶段和上游阶段。能够把磷酸
化酪氨酸分子上的磷酸根去除（脱磷酸化）的磷酸酶，称为蛋白酪氨酸磷酸酶
（PTP）。因而，对免疫细胞的激活而言，PTK 和PTP 是一组对立成份，分别发
挥传递活化信号和抑制信号转导的作用。
然而，游离于胞浆中的 PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，
并聚积在受体跨膜分子附近。这一任务的完成, 依赖于受体或受体相关分子胞内
段上两种独特的结构，即免疫受体酪氨酸激活基序和免疫受体酪氨酸抑制基序
（ITAM 和ITIM）。两种基序皆富含酪氨酸残基（Y），该残基一旦发生磷酸化（Y
→ pY），所在基序可以和一种叫SH2 的结构域相结合，从而把多种在胞浆中带
有SH2 结构域的PTK 和PTP 分子招募到胞膜内侧。
（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体
激活性受体通常携带 ITAM，基本结构为YxxL 或YxxV。除了Y 为酪氨酸
外，L/V 为亮氨酸或缬氨酸，x 代表任意氨基酸。在胞膜相连的一类PTK（称为
Src-PTK）作用下，YxxL/V 中的酪氨酸发生磷酸化，前面提到，此时可招募游
离于胞浆中其它类别的PTK 分子（如Syk-PTK）或衔接蛋白，条件是它们带有
SH2 结构域。
抑制性受体分子胞内段所携带的 ITIM 的基本结构也是YxxL，但其酪氨酸
残基一侧相隔一个任意氨基酸后必需是异亮氨酸（I）或缬氨酸（V）等疏水性氨
基酸，即I/VxYxxL。由此造成带有SH2 结构域的PTP（而不是PTK）对ITIM 中
发生磷酸化的酪氨酸进行识别，PTP 被招募并进一步活化。结果，由PTK 参与
的激活信号转导通路被截断（图17-1）。
由此得出：
激活性受体 → 带有 ITAM → 招募 PTK → 启动激活信号的转导；
图 17-1（原图17-2）抑制性受体→ 带有 ITIM → 招募 PTP → 抑制激活信号的转导。
图 17-1 还表明，抑制性受体要发挥负向调节作用，需要和激活性受体同时
被配体分子（如图中的抗抗体或抗原-抗体复合物）所交联。这是因为抑制性受
体分子胞内段ITIM 中的酪氨酸要发生磷酸化，也有赖于Src-PTK 激活后提供磷
酸根，这些与激活性受体分子相连的PTK 只有在交联的条件下才能接近ITIM。
再者，PTP 的招募和活化通常是在上述交联发生后。这种慢一拍发挥作用的格局，
往往是生理性反馈调节的特征，既保证了激活信号有时间充分发挥作用（引起免
疫细胞活化），也使得免疫应答得以保持在适度的时空范畴内。
二、各种免疫细胞的抑制性受体
（一）T 细胞表面的CTLA-4 和PD-1
T 细胞的激活需要获取双重信号。第一信号（识别信号）通过TCR 和抗
原肽-MHC 复合物的结合；第二信号（激活信号）通过协同刺激受体与其配体的
结合。现知，协同刺激受体除了CD28，还有CTLA-4 等。两者作用相反：CD28
和配体B7 分子结合提供T 细胞激活第二信号，因为CD28 胞内段带有ITAM；
CTLA-4 和B7 结合提供抑制信号。因而CTLA-4 属于抑制性受体，胞内段带有
ITIM。由于CTLA-4 的表达是在T 细胞活化约24 小时之后，因而没有激活就没
有抑制，这一抑制是严格地针对已激活的T 细胞，目标是下调已经出现的高强
度特异性免疫应答（图17-2）。应用CTLA4-Ig 融合蛋白或不同类型的抗CD28
（或抗CTLA-4）抗体进行免疫干预，能抑制或增强特异性T 细胞活性，已在抗
肿瘤、器官移植和自身免疫病防治中初见成效。
这里出现了一个十分重要的现象，即与T 细胞活化有关的协同刺激信号，可
以有功能相反的两种类型。其中能够发挥抑制功能的受体不仅有CTLA-4，还包
括PD-1，该分子的胞内段也带有ITIM，只是PD-1 的配体是B7 家族的另一个
成员PD-1L（又称B7-H1）。
图 7-2 CTLA-4（二）B 细胞表面的FcγRIIB
通过血清交换，人为地提高实验动物体内特异性抗体的水平，动物产生该类
抗体的能力会迅速下调，表明抗体本身对特异性免疫应答具有反馈调节作用。究
其机制，是因为所产生的结构均一的抗体分子，一旦数量达到一定水平，能诱发
产生抗抗体（第二抗体Ab2）或称抗独特型抗体（详后）。这些属于IgG 类的Ab2
分子，一方面通过它们的抗原结合部位识别并结合B 细胞表面的抗原受体BCR；
另一方面，通过其Fc 段结合B 细胞表面的Fc 受体（称为Fc(RII-B），由Fc(RⅡ-B
引发抑制性信号，终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。图17-1 已标明，Fc(RⅡ-B 分子胞
内段带有ITIM。前面提到，反馈性抑制的实现需要BCR 和Fc 受体同时被交联。能完成这
一任务的，除了抗抗体分子，也可以是抗原抗体复合物（图17-3）。显然，抑制性受体Fc(RII-B
发挥作用在时相上也相对滞后，因为结合Fc(RⅡ-B 的抗抗体和抗原抗体复合物的出现，有
待于抗体分子或携带相应BCR 的B 细胞克隆数量增多并达到一定的阈值。
有报告称，类风湿关节炎患者中由于存在病理性抗 Fc 抗体，封闭了 IgG 分子上的 Fc
段，使B 细胞表面的Fc(RII-B 得不到和相应配体结合的机会，造成抑制性信号通路不畅，
引起自身抗体含量增高。表明负反馈调节机制缺陷，在免疫性疾病的发病中可能起重要作用。
（三）杀伤细胞表面的KIR 和 CD94/NKG2A
NK 细胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受体胞内段都带有ITIM，但分成两种类
型。一类称杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR），属免疫球蛋白超家族，受体分
子的胞外部分由2～3 个Ig 结构域组成，配体是一些特定的HLA I 类抗原分子和
非经典的HLA-G 分子；另一类属杀伤细胞凝集素样受体（KLR），在人体中称
CD94/NKG2A，主要识别由I 类分子HLA-E 及其提呈的肽段。抑制性受体一旦
被激活，由杀伤性（激活性）受体转导的信号失效， NK 细胞难以显示细胞毒
性活性。生理条件下，胎盘滋养层细胞高表达HLA-G/HLA-E，从而使抑制性受
体激活，有利于保护胎儿在分娩前不被母体排斥。在病理条件下，抑制性受体的
过度激活，可能造成感染病毒的细胞不易被杀伤，使病毒逃脱免疫监视。
图 17-3（原图17-1）（四）其它免疫细胞
肥大细胞的抑制性受体为 FcγRⅡB，同B 细胞抑制性受体。该受体通过和肥

大细胞激活性受体FcεRI 交联（详见第十九章），发挥负向调节作用。
人体 γδ T 细胞中有一个效应细胞亚群，可通过颗粒胞吐杀伤靶细胞。此类
细胞称为Vγ9Vδ2 CTL。它的激活性受体是由Vγ9 和Vδ2 基因片段编码的TCR，
识别来自支原体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物。此类γδ T 细胞的抑制性受体
为CD94/NKG2，同NK 细胞。
表 17-1 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
免疫细胞 激活性受体 抑制性受体
B 细胞 BCR FcγRIIB, CD22, CD72
T 细胞 TCR, CD28 CTLA-4, PD-1, KIR*
NK 细胞 NCR， CD16 KIR, CD94/NKG2A
肥大细胞 FcεRI FcγRII-B, gp49B1
γδ T 细胞 Vγ9Vδ2TCR CD94/NKG2A
* T 细胞中KIR 仅表达于某些CD8+ CTL；
表 17-1 总结了各种免疫细胞的激活性受体和抑制性受体。其中还列出了
NK 细胞另一类激活性受体CD16，以及B 细胞与肥大细胞的其它抑制性受体
CD22、CD72 和gp49B1，详见第九章、第十一章，此处不予深入。
第二节 细胞水平的免疫调节
一、 发挥调节作用的T 细胞
发挥调节作用的 T 细胞在反馈性调节中据核心地位。调节性T 细胞分成
两类：自然调节T 细胞和适应性调节T 细胞 (表17-2)。
表 17-2 自然调节T 细胞和适应性调节T 细胞的比较
特点 自然调节 T 细胞适应性调节 T 细胞
诱导部位 胸腺 外周
对 CD28-B7 的依赖性＋ －
对 IL-2 的依赖性＋ ＋
CD25 表达 ＋＋＋ － ～ ＋
抗原特异性 自身抗原(胸腺中) 组织特异性抗原和外来抗原
发挥效应作用的机制 细胞接触，不依赖细胞因子 细胞接触，依赖于细胞因子
功能 抑制自身反应性 T 细胞介导 抑制自身损伤性炎症反应、阻遏
的局部应答 病原体和移植物引起的病理性应答举例 CD4＋CD25＋T、NK T、γδ TTH1*、TH2*、TR1、TH3、CD8＋T
* TH1 和TH2 两个细胞亚群的抑制作用，一般限于针对另一亚群介导的免疫应答和相关疾病。
（一）自然调节 T 细胞
主要为 CD4＋CD25＋T 细胞。实验发现，小鼠出生后3～5 天作胸腺切除
可诱致多种自身免疫病，但向此类小鼠输注CD4＋CD25＋T 细胞，疾病可予防
止。表明胸腺中天然存在着一类调节性T 细胞。他们的特点是组成性高表达
IL-2 受体α 链即CD25 分子(在实验动物或不同的实验性自身免疫病中有时还
表达CD62L、CTLA-4 或肿瘤坏死因子受体超家族成员GITR），具有阻遏自
身免疫性CD4＋CD25－T 细胞增殖的活性。人体中也已确认CD4＋CD25＋T 细胞
的存在，它们占外周血CD4 阳性细胞的5～10％，除了遏制自身免疫病的发
生，还可诱导移植耐受。在CD4＋CD25＋T 细胞中，并非均为调节性T 细胞（Tr），
只有foxp3+者才是。
表 17-2 和图17-4 表明，调节性CD4＋CD25＋T 细胞的激活，除了由TCR
和抗原肽提供识别信号外, 还需要CD28 分子提供共刺激信号。此类细胞另一
个重要特点是，行使抑制功能时依赖细胞间（T-T 和T-APC）的接触，一般无
需细胞因子的参与。
（二）适应性调节 T 细胞
适应性调节 T 细胞一般在外周由抗原诱导产生，可以从自然调节性T 细胞
分化而来，也可以来自其他初始T 细胞。他们的激活一般不再依赖CD28-B7
提供的共刺激，是否表达CD25 分子则因亚群和接触抗原的条件不同而异。重
要的是，发挥功能时必需有特定细胞因子的参与（表 17-2，17-3），这一点不
同于CD4＋CD25＋ T 细胞。
表 17-3 适应性调节T 细胞及其与调节有关的细胞因子
T 细胞亚群 IL-2 IFN-γ IL-4 IL-10 TGF-β
CD4＋TH1 ++ ++ － － ±
CD4＋TH 2 － － ++ + －
CD4＋TR1 － － － ++ ±
CD4＋TH 3 － － － － ++
图 17-4方框内为该亚群作为调节细胞分泌的关键性细胞因子
TH1 细胞和TH2 细胞是一组和临床疾病关系密切的效应T 细胞。TH1 主要介
导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥；TH2 主
要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应 (详见第十章)。两群细胞分泌的细胞
因子谱不同，其中关键性细胞因子，TH1 是IFN-γ，TH2 是IL-4。值得注意的是，
这两种细胞因子发挥作用时的相互拮抗，使得TH1 和TH2 也成为功能上相互抑
制的适应性调节T 细胞亚群。了解这一点很重要，因为可以利用IFN-γ 和IL-4
（因而也就是TH1 和TH2）相互拮抗的特点，对相关的临床疾病进行免疫干预。
例如，麻风杆菌感染者体内TH2 细胞往往大量增殖，产生的IL-4（以及IL-10）
可阻止巨噬细胞活化，使其中的麻风杆菌长期滞留，病情难以控制。应用IFN-γ，
可抑制TH2 而上扬TH1，使患者中两种细胞的比例（称极化格局）发生逆转，促
使主宰细胞免疫的TH1 发挥功能。结果巨噬细胞内溶酶体酶被有效地激活，杀伤
寄生于胞内的麻风杆菌。瘤型麻风（重型）有希望向结核型麻风（轻型）转化。
TH1 和TH2 两个亚群相互以对方作为靶目标发挥抑制性细胞的作用，是一种
比较特殊的情况。更具有普遍意义的适应性调节 T 细胞，是分别分泌IL-10 和
TGF-β 的亚群CD4＋TR1 细胞和CD4＋TH3 细胞（表17-3）。细胞因子IL-10 和
TGF-β 皆以发挥抑制作用见长，因而TR1 和TH3 具有下调免疫应答的活性。TH3
通常在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，而TR1 则是近年来发现可调控炎症性自
身免疫反应和诱导移植耐受的一类抑制性T 细胞。实验性肠炎中所检出一种表
型为CD4＋CD45RBlow (low 指低表达) 的调节细胞也依赖于IL-10 发挥作用，可
能与TR1 属同一类调节T 细胞。
有几点提请注意。第一，以自然和适应性分别称呼两类调节性 T 细胞，为
的是区分他们是在胸腺中分化还是在外周由抗原激发产生，似乎不应简单化地把
自然调节性T 细胞归于非特异性免疫，因为CD4＋CD25＋T 细胞的激活仍依赖于
TCR 识别自身抗原，并经历抗原特异性的克隆扩增。第二，CD4＋CD25＋T 细胞
执行效应功能不需细胞因子参与也并非绝对。前面提到，适应性调节细胞可以从
自然调节性T 细胞分化而来，其中会出现一些介于两类调节细胞的中间类型，
如CD4＋CD25＋CD45RBlow 细胞，以及依赖细胞因子IL-10 发挥作用的CD25阳性细胞，这点已在利什曼原虫慢性感染中被证实。第三，还存在其他类型的调节性
T 细胞，如表17-2 中提到的NK T 细胞、γδ T 细胞等。它们已在第十章中详述。
二、独特型网络和免疫调节
（一） 抗独特型抗体和独特型网络
抗原进入体内后, 选择出表达特定BCR 的B 细胞发生克隆扩增，大量分泌
特异性抗体(Ab1), 当数量足够大时，Ab1 可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）
的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而Ab2 称抗
独特型抗体(AId)。结构上，独特型主要位于抗体分子的抗原结合部位即互补决
定区（CDR），另一些则分布在接近CDR 的非抗原结合部分。这样，抗独特型
抗体可以有两种，分别针对抗体分子V 区的支架部分 (α型，称Ab2α) 和抗原
结合部位 (β型, 称Ab2β)。值得注意的是其中的Ab2β（参见图17-5）, 因其结
构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab1 结合，因而β型的抗独特型抗体
被称为体内的抗原内影像（internal image）。
抗抗体中的 Ab2α和Ab2β都可作为一种负反馈因素，对Ab1 的分泌起抑制
作用，其机制已如上述（图17-1）。然后，大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗
抗抗体 (Ab3)。如此反复，构成独特型网络（图17-5）。事实上，这一网络在抗
原进入前已存在，只是针对某一特定抗原的Ab1 及相应的Ab2、Ab3 等，在数
量上并未达到能引起应答性连锁反应的阈值。抗原一旦出现，Ab1 的数量上升，
突破原有的阈值和平衡，呈现特异性独特型网络应答。如果抗原持续存在，网络
将暂时维持在一个新的平衡点。
独特型网络原理的展示见图 17-5，该图采用各种抗体分子间的相互作用加以
表述。但独特型网络真正涉及的，并不是游离抗体分子间的相互作用，而是抗体
分子用作为抗原时和B 细胞表面的BCR（以及相应B 细胞克隆）间的相互作用。
相互作用中的关键成份是B 细胞克隆及其表达的特定BCR，以及随后发生的克
隆扩增及分化。在这个意义上，独特型网络也适用于TCR 及T 细胞克隆间的相
图17－5（原图17-4）互作用及其调节。这一点已被实验所证实。因而独特型网络的调节与其说发生在
抗体分子水平，不如说是在带有相应BCR 或TCR特定结构的淋巴细胞克隆水平。
（二）应用独特型网络进行免疫干预
这一干预主要包括两方面。一是应用抗原内影像（Ab2β）所具有的结构特点，
通过诱导产生Ab3（与Ab1 有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。主
要用于抗感染免疫，特别针对那些不宜直接对人体进行接种的病原体。二是诱导
Ab2 的产生（或抗独特型T 细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有Ab1（或
相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答，主要用于防治自身免疫病。
1. 三、凋亡对免疫应答的负反馈调节
（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答
１．Fas 和FasL Fas 介导的凋亡在特异性免疫调节中起重要作用。Fas
又称CD95，是由325 个氨基酸残基组成的受体分子。Fas 一旦和配体FasL 结
合，可启动死亡信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。Fas
作为一种普遍表达的受体分子，可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，
但FasL 的大量表达通常只见于活化的T 细胞（特别是活化的CTL）和NK 细胞。
因而已被激活的CTL，往往能够最有效地以凋亡途径杀伤表达Fas 分子的靶细
胞。出于这一考虑，常把Fas 受体分子启动的细胞凋亡称为活化诱导的细胞死亡
（activation induced cell death, AICD）。
Fas 和FasL 的配接往往以三聚体的形式出现。结果，三个Fas 分子胞内
段所带有的死亡结构域（DD）相聚成簇，招募了胞浆中另一种带有死亡结构
域的衔接蛋白FADD。该蛋白以其DED（死亡效应结构域）连接另一个带有
DED 的后续成分称caspase 8 前体，后者属于酶原，激活后成为caspase 8，引
发caspase 介导的级联反应。
２．半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡 Caspase 中的c 和asp 分别指半胱氨酸
和天冬氨酸，因而caspase 简称半胱天冬氨酸蛋白酶，可专一性地在天冬氨酸
及其临近的氨基酸残基之间使底物分解，在Fas相关的凋亡信号转导中发挥重要作用。半胱天冬蛋白酶通常以酶原形式存在，激活后裂解成为有酶解活性
的异二聚体。这样，在一个激活的caspase 作用下，另一个caspase 可从其酶
原形式成熟为有活性的蛋白酶形式，后者再作用于下一个caspase，由此形成
级联反应。哺乳动物中已命名了13 种半胱天冬蛋白酶，功能上分为两类：启
动酶和效应酶，分居信号转导级联反应的上游和下游。对Fas 介导的死亡信号
转导而言，发挥启动作用的半胱天冬氨酸蛋白酶是上面提到的caspase 8。接
下来被激活的是caspase 3 及其它的效应性caspase，最终使细胞出现一系列特
征性变化，包括活化内切酶，在核小体处切断DNA，形成DNA 片段化
(fragmentation)、染色质浓缩；破坏细胞构架蛋白，使胞膜泡化 (blebbing)、
细胞皱缩、最终导致细胞死亡，并裂解形成凋亡小体。
３．活化诱导的细胞死亡及其临床意义 FasL-Fas 配接引发死亡信号的转
导，是CTL 和NK 对靶细胞杀伤的机制之一，并在免疫调节中起重要作用。调
节作用主要指T 细胞发挥效应功能后，可藉助诱导性表达的FasL 和自身Fas 结
合，使T 细胞（主要是CTL）数量迅速下降。图17-7 表明，从T 细胞释放出来
的FasL 分子，既可杀伤自己，也可引起其他T 细胞死亡，最后还可损伤被活化
的B 细胞，因为后者激活后可表达Fas 分子。结果细胞免疫和体液免疫应答同时
受到下调。
活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具有明显的克隆依赖性，指的是，
被清除的效应成分是受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B 淋巴细胞，因而属于
一类高度特异性的生理性反馈调节。这样，淋巴细胞一旦被激活，也就为它的死
亡创造了条件。
Fas 或FasL 基因发生突变后，可因其产物无法相互配接而不能启动死亡信
号转导，反馈调节难以奏效。例如对于不断受到自身抗原刺激的T 细胞克隆，
反馈调节无效意味着增殖失控，它们将成为病理性自身反应性T 细胞，引起淋
巴结和脾脏肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE 样的全身性反应。Fas 和FasL
图17-6（原图17-5）
图 17-7（原图17-6）的突变，分别见于lpr 及gld 突变型小鼠。人类中相应的疾病称自身免疫性淋巴
细胞增殖综合征(ALPS)。ALPS 患儿也出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结和脾脏
肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。
图 17-6 右上端还显示了另一条凋亡启动途径即线粒体途径。在细胞因子作
用下，带有相应受体的免疫细胞可大量扩增而参与应答并分泌效应分子，一旦完
成任务，此类细胞会因细胞因子受体无配体与之配接，通过线粒体途径而迅速死
亡，称为受体饥饿诱导的凋亡。其死亡信号转导的下游阶段和Fas 介导的信号转
导相同。这也是一种赋予效应细胞短寿性的反馈调节，但和AICD 不同，不显示
抗原特异性。
第三节 整体和群体水平的免疫调节
一、神经-内分泌-免疫网络的调节
机体是一个有机的整体。免疫系统行使功能时，往往与其它系统发生相互
作用，其中影响最大的是神经和内分泌系统。例如，紧张和精神压力可加速疾病
的进程，内分泌失调也制约着疾病的发生和发展。这是一种整体水平的调节，着
重于免疫应答的非特异性方面。
神经递质、内分泌激素、受体以及各种免疫细胞及免疫分子之间可以构成调
节性网络。其中主要包括：
1、神经内分泌因子影响免疫应答免疫细胞带有能接受多种激素信号的
受体。在大多数情况下，皮质类固醇和雄激素等内分泌因子可通过相应受体下调
免疫反应；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。神经细胞
与免疫细胞可产生神经介质（如内啡呔、神经肽Y 等等）及其相应受体，而相
互作用。
2、抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统针对神经递质受体和激素
受体的抗体将和相应配体发生竞争性地结合。
另外，多种细胞因子如 IL-1、IL-6 和TNF-α通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，
刺激皮质激素的合成，后者可下调Th1和巨噬细胞的活性，使得细胞因子的含量降低，导致皮质激素合成减少，解除对免疫细胞的抑制。然后细胞因子含量又
会增加，再促进皮质激素的合成。如此循环，构成调节网络。
二、群体水平的免疫调节
独特型网络一节提到，抗原进入机体后，选择性地使表达相应BCR/TCR 的
细胞克隆发生扩增, 产生特异性的效应分子和效应细胞。由此区分出针对该抗原
的高反应性淋巴细胞克隆和与该抗原无关的淋巴细胞克隆。要保证所有进入机体
的抗原都有高反应性（因而是高特异性）的细胞克隆被选择出来发生扩增，必须
有一个很大的克隆储备，这一储备，主要体现在由BCR/TCR 基因多样性构成的
受体库。没有显示多样性的受体库，即不会有上面提到的克隆性独特型网络，以
及AICD 对特异性应答的反馈调节。因而多样性不仅是免疫应答特异性产生的基
础，也是特异性免疫调节发生的条件。
（一）MHC 多态性和群体水平的免疫调节
在群体水平，对应于细胞克隆的是个体。种群是由对抗原具有不同应答能
力的个体所组成。早期研究揭示，个体间免疫应答能力的差异由免疫应答基因（Ir
基因）所决定，现知Ir 基因即是特定的MHC 等位基因 (或单元型)。换言之，
MHC 不同的等位基因是个体免疫应答能力差异的主要决定者(参见第八章)。和
BCR/TCR 的多样性储备可为独特型及AICD 的反馈调节提供基础一样，MHC 的
多态性则是群体水平免疫调节得以产生的条件。
已确定的 HLA 等位基因数已在1500 种以上。如此丰富的MHC 多态性意义
何在？和群体水平免疫调节是什么关系？下面以HLA-B53 在抗疟疾流行中的作
用加以说明。等位基因B53 及其产物B53 抗原在白人和黄种人中频率很低，不
足1％，但在中非洲高达28~40%。有意义的是，当地疟疾患者中B53 的频率明
显下降，仅为17%左右。这表明，带有B53 等位基因的黑人比较不容易患疟疾，
B53 有保护作用。一般说，在进化过程中，各人种都会有相似的机会因变异而出
现新的HLA 等位基因例如这里的B53，但在黄种人和白种人群中，由于没有持
续的疟疾流行，突变产生的B53 基因不显示“优越性”，不会被保留下来。但在中非的疟疾流行区，B53具有的保护作用可引起阳性自然选择效应，构成选择压
力，其结果，B53 的频率可逐渐上升到28% (冈比亚) 和40% (尼日利亚)。如果
中非黑人有机会到美州和白人通婚, 这一被自然选择固定下来的新等位基因可
以被引入白种人群, 结果是, 全人类多了一个HLA 等位基因B53。这也是一种调
节，即通过选择出新的抗疟疾HLA-B35 等位基因，而上调群体抗病（抗疟疾）
的免疫应答能力，并在长期的自然选择过程中，造就了HLA 的多态性。
（二）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力
BCR/TCR 受体库多样性所提供的调节，得益者是整个个体，而不是细胞克
隆。相比之下，MHC 多态性在群体水平提供的调节，得益者是整个物种，而不
是个体。因为MHC 多态性所造就的是免疫应答能力各不相同的个体。此一时, 这
一部分个体生存力强，彼一时, 那一部分个体适应性好，其总体效应, 是在群体
水平赋於物种极大的应变能力。这是长期自然选择的结果。
小 结
T、B 淋巴细胞、NK 细胞、肥大细胞等细胞具有功能相反的激活性受体和
抑制性受体。抑制性受体通过免疫受体酪氨酸抑制基序，招募和激活蛋白酪氨酸
磷酸酶，阻抑由蛋白酪氨酸激酶介导的免疫细胞活化信号转导途径，终止免疫细
胞的激活，发挥负反馈调节作用。
两类调节性 T 细胞在免疫调节中发挥重要作用。胸腺中分化的自然调节性
CD4＋CD25＋T 细胞，通过细胞间接触抑制自身反应性T 细胞的增殖。适应性调
节细胞TH1、TH2、TR1 和TH3 在外周经抗原等激发而分化，通过相应的细胞因
子，抑制自身损伤性炎症反应，阻遏病原体和移植物引起的病理性应答。
由抗原-抗体-抗抗体等构成的独特型网络，将特异性免疫应答置于严格的控
制之下。由此发展起来的免疫干预手段，可增强或减弱针对特定抗原的体液免疫
和细胞免疫应答。
活化诱导的细胞死亡，造成效应性淋巴细胞的短寿性，使靶细胞被清除后特
异性免疫应答迅速下调。
在整体水平的非特异性免疫应答中，神经-内分泌-免疫网络的调节发挥重要作用。群体水平的免疫调节，通过MHC多态性和自然选择而实现。
思考题
1．为什么抑制性受体能在信号转导水平抑制免疫细胞的激活？
2．抑制性T 细胞的类型、功能及其临床意义。
3．了解独特型网络和活化诱导的细胞死亡在调节特异性免疫应答中的作用。
参考文献
1． Bluestone JA and Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory Tcells. Nature Rev Immunol,
2003, 3:253-7.
2． Bach JF: Regulatory T cells under scrutiny, Nature Rev Immunol,2003,3:189-98.
3. Collins M, Carreno BM: The B7 family of ligands and itsreceptors: new pathways for
costimulation and inhibition of immune responses. Ann Rev Immunol,2002, 20:29
3． Daeron M: ITIM-bearing negative co-receptors, The Immunologist1997, 5:79-86.
5．Lanier LL: On guard – activating NK cell receptors. NatureImmunol, 2001, 2:23-7.
6．Saito T: Negative regulation of T cell activation, Cur OpinImmunol 1998,10:313-21.
（周光炎）

爱华网本文地址 » http://www.413yy.cn/a/25101015/251953.html