爱华网化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介
一、受体酪氨酸激酶抑制剂
作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
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按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：
小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂
分类 | 品名 | 靶点 | 作用特点 |
单靶点 | 伊马替尼 | Abl-Bcr （非受体酪氨酸激酶） | 单靶点，出现了耐药性问题。达沙替尼和尼洛替尼可以克服伊马替尼耐药 |
吉非替尼 | EGFR | ||
厄洛替尼 | EGFR | ||
多靶点 | 索拉非尼 | VEGFR-2,3，PDGFR，Raf，Flt-3 | 多靶点，既抑制肿瘤细胞的增殖，又抑制了肿瘤血管的形成。 |
达沙替尼 | PDGFR，Bcr-Abl，Src，c-kit | ||
舒尼替尼 | VEGFR，PDGFR，Flt-3，c-kit | ||
拉帕替尼 | EGFR，HER2 | ||
尼洛替尼 | PDGFR，Bcr-Abl，c-kit | ||
帕唑帕尼 | VEGFR-1,2,3，PDGFR-α, β，c-kit | ||
凡德他尼 | EGFR、VEGFR、Ret |
注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；
VEGFR：血管内皮生长因子；
PDGFR：血小板衍生因子；
HER2：HER家族的一种受体；
Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；
Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；
Flt-3：
Src：一种非受体酪氨酸激酶；
c-kit：
Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体
吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。
酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定的治疗效果。
二、非受体酪氨酸激酶抑制剂
和RTKs不同，nrRTKs不与配体结合，但是当其他受体与配体结合后，nrRTKs将被激活，后者再激活下游的信号转导途径，诱导类似RTKs的反应。nrRTKs能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生和发展。与细胞生存和增殖相关的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶，如JAK、FAK和Ack等。
首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼，为Abl-Bcr蛋白激酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞白血病。其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作用于由非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路，如达沙替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl和Src。尼洛替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl（参表）。
三、Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂
如图2、3所示，酪氨酸激酶的激活将引发下游信号通路的启动。其中Ras/MAPK通路是研究最多的一种，除此之外还有PI3K等通路。
Ras/MAPK通路是调控细胞增殖和细胞生存过程的信号通路，可以由EGF、PDGF和IGF-1等多种细胞外生长因子激活。受体酪氨酸激酶激活后，将依次激活Ras、Raf、MEK和MAPKs，活化的MAPKs进入细胞核，通过磷酸化作用激活转录因子，从而干扰细胞周期和细胞转化过程。MAPKs还能诱导蛋白及基质降解，促进细胞迁移，维持肿瘤生长。
图4Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路
法尼酰基转移酶抑制剂
Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。
目前上市的法尼酰基转移酶抑制剂只有arglabin，其为一种从多花蒿植物中提取的倍半萜烯内酯，已在萨哈特斯坦和前苏联上市，目前正准备在美国等其他国家上市。处于Ⅲ期临床的法尼酰基转移酶抑制剂有tipifarnib，处于Ⅱ期临床的有lonafarnib。
Raf激酶抑制剂
目前上市的Raf抑制剂只有索拉非尼。索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，可以同时抑制VEGFR-2,3，PDGFR，Raf和Flt-3。
MEK抑制剂
MEK抑制剂目前没有上市，trametinib处于Ⅲ期临床阶段。
p38MAPK抑制剂
没有上市
四、mTOR激酶抑制剂
mTOR是一种丝/苏氨酸激酶，在调节细胞的生长和增殖过程中起重要作用。mTOR直接或间接调节翻译其实、肌动蛋白构建、t-RNA的合成、核蛋白体的形成及其他许多关键细胞的功能维持，包括蛋白质降解和转录、抑制mTOR是通过阻止细胞从G1期到S期。
mTOR激酶抑制剂尚未在中国上市用于抗肿瘤。西罗莫司在中国上市用于治疗排异反应，国内有5家企业生产，其用于治疗非小细胞肺癌处于临床2期试验。
依维莫司最早于2004年在德国上市，2009年在美国上市，尚未在中国上市。
其他信号传导途径阻断剂
五、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）
除基因序列外，还有一些因素也参与决定基因的表达与否，并可稳定遗传给子代细胞。这些因素称为“表观遗传密码”，包括DNA的后天性修饰（如甲基化修饰）和组蛋白的各种修饰（如乙酰化修饰）等。
核心组蛋白尾部发生的翻译后修饰可以影响组蛋白与DNA的亲和性，而改变染色质的状态，也可以影响转录因子与DNA序列的结合。肿瘤细胞主要表现为低乙酰化状态，组蛋白去乙酰化酶活性异常，组蛋白过度去乙酰化，从而引起抑癌基因表达抑制、癌基因激活或过度表达。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）抑制组蛋白的去乙酰化，增强抑癌基因的表达和抑制癌基因的表达。
与传统抗肿瘤药物相比，HDACIs有两个治疗优势：①可以直接作用于基因的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力下降，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所致的其他表型作用较弱的缺点。②可以针对患者化疗中常见的耐药问题，HDACIs不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可以与不同作用机制的药物联合应用，有利于避免耐药的发生，提高患者的生产率。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于抗癌大多处于临床前研究，仅romidepsin和伏立诺他两个品种上市。另外，有14个化合物进入2期临床：ACY-1215、resminostat、DAC-60、AR-42、chidamide、SB-939、panobinostat、abexinostat、vorinostat、belinostat、entinostat、mocetinostat、givinostat、romidepsin。
Romidepsin于2009年在美国上市，用于治疗T细胞淋巴瘤，其他适应症，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌，处于Ⅱ期临床研究。我国尚无Romidepsin的注册申报信息。
伏立诺他于年在上市，用于治疗。尚未在我国上市，目前有家申报。Romidepsin和伏立诺他的具体申报信息见附录，专利信息见附录……
六、泛素-蛋白酶体抑制剂
肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病。细胞周期的正常运行依赖于正负调控机制的平衡，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期运行的动力，它的活性受细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）的调控。当cyclin与CDK结合时，细胞周期开始运行，而CDKI是细胞周期的负调控机制，对细胞周期运行起抑制作用。故上述调控因子的消失和出现的平衡维持着正常的细胞周期。
在肿瘤细胞中，正调控机制往往被上调，而负调控机制被下调。可以理解为CDKI被过多的降解了，故细胞不断的分裂生长。在细胞内，细胞周期调控蛋白的降解工作由“泛素——蛋白酶体”负责。如下图示，当蛋白质有待降解时，它首先被泛素标记，被泛素标记的蛋白再被26S蛋白酶体识别并予以降解，泛素被释放出来再次参与循环。
硼替佐米于2003年在美国上市，用于治疗①多发性骨髓瘤和②外套细胞淋巴瘤。2005年进口到我国。
七、血管生成抑制剂
血管生成是实体肿瘤细胞的生长和转移的必要条件，血管生成能够为肿瘤细胞提供更多的营养物质和氧气，阻止肿瘤血管网的形成能够使肿瘤变小，并阻止肿瘤的转移。
尽管抗血管治疗在预防肿瘤复发、预防转移形成中具有重要作用，但该疗法只能延缓肿瘤的生长，难以彻底消灭肿瘤细胞，对体积较大的肿瘤治疗效果并不乐观。此外，该疗法在临床试验中仍存在一定的问题:（1）有形成血栓、出血、生殖功能障碍、伤口愈合延迟等多种毒副作用;（2）最佳用药时间和剂量的确定;（3）动物实验中疗效显著，但在临床试验中效果不佳。如何解决这些问题已经成为当前抗血管生成药物研究工作的重点，有待于进一步探讨研究。
小分子靶向药物临床使用现状：
从抗肿瘤用药指南来看，传统细胞毒类药物仍然为主流用药，小分子靶向治疗药物主要集中在肾癌、多发性骨髓瘤及血液瘤，在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌中也有应用，内分泌治疗主要集中在乳腺癌、卵巢癌、子宫肿瘤、前列腺癌。
2011年NCCN推荐的一线抗肿瘤药物
适应症 | 推荐药物 | 备注 | |
乳腺癌 | 内分泌治疗 | 他莫西芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮 | 小分子靶向药物——拉帕替尼作为联合用药的一线药物选择 |
化疗方案 | 单药： 多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、多柔比星、表柔比星、卡培他滨、吉西他滨 | ||
联合用药： 除上述单药外，还包括环磷酰胺、氨甲喋呤、氟尿嘧啶、卡铂 | |||
靶向 | 曲妥珠单抗、拉帕替尼 | ||
宫颈癌 | 化疗 | 单药： 顺铂（首选）、卡铂、紫杉醇 | 未见有小分子靶向治疗药物进入推荐用药 |
联合用药： 除上述单药外，还包括托泊替康、吉西他滨 | |||
结肠癌 | 化疗 | 奥沙利铂、氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康 | 未见有小分子靶向治疗药物进入推荐用药。靶向治疗药物以单抗为主 |
靶向 | 贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗 | ||
直肠癌 | 化疗 | 丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂 | —— |
胃癌 | 化疗 | 联合用药： 顺铂、氟尿嘧啶、多西他赛、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇 | 厄洛替尼作为替代方案，可以与其他药物联合用于胃癌。靶向治疗药物以单抗为主 |
靶向 | 曲妥珠单抗 | ||
肾癌 | 化疗 | 联合用药： 吉西他滨、多柔比星 | 酪氨酸激酶抑制剂已广泛地用于肾癌一、二线治疗 |
靶向 | 索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、厄洛替尼、替西罗莫司 贝伐珠单抗 | ||
多发性骨髓瘤 | 化疗 | 联合用药：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、苯达莫司汀、依托泊苷、顺铂 | 小分子药物硼替佐米、来那度胺、沙利度胺已作为联合用药广泛地用于多发性骨髓瘤一二线 |
靶向 | 硼替佐米、来那度胺、沙利度胺 | ||
非小细胞肺癌 | 化疗 | 联合用药：顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、培美曲赛、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱 | 厄洛替尼、吉非替尼可以作为EGFR突变阳性患者的一线用药。其他情况下作为二、三线药物 |
靶向 | 西妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼 | ||
上皮性卵巢癌/ 输卵管癌/ 原发性腹膜癌 | 化疗 | 卡铂、顺铂、多西他赛、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、紫杉醇、托泊替康 | 未见小分子靶向治疗药物的运用。内分泌治疗，如阿那曲唑、来曲唑、亮丙瑞林、他莫西芬、醋酸甲地孕酮，用于二线治疗 |
靶向 | 贝伐珠单抗 | ||
胰腺癌 | 化疗 | 氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨 | 未见有靶向治疗药物用于胰腺癌 |
淋巴间质淋巴瘤 | 化疗 | 环磷酰胺、苯达莫司汀、克拉曲滨、苯丁酸氮芥、氟达拉滨 | 靶向治疗已广泛地用于联合用药一线治疗 |
靶向 | 利妥昔单抗、硼替佐米、沙利度胺、阿伦珠单抗、依维莫司、 | ||
子宫肿瘤 | 内分泌治疗 | 芳香酶抑制剂、促孕剂、他莫西芬 | 治疗以内分泌治疗和细胞毒化疗为主，未见靶向治疗 |
化疗 | 顺铂、多柔比星、紫杉醇、卡铂、异环磷酰胺、吉西他滨、达卡巴嗪、多西他赛、表柔比星、 | ||
急性髓性白血病 | 化疗 | 柔红霉素、阿糖胞苷、阿扎胞苷、ATRA、三氧化二砷、伊达比星、米托蒽醌、6-硫嘌呤、甲氨蝶啶、地西他滨、氯法拉滨、羟基脲、 | 以细胞毒类药物为主 |
慢性粒细胞白血病 | 靶向 | 伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼 | 以靶向治疗为主 |
食管癌 | 化疗 | 氟嘧啶、紫杉烷、卡铂、顺铂、氟嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、多西他赛、伊立替康、表柔比星、 | 厄洛替尼可以作为联合治疗的二线用药 |
靶向 | 曲妥珠单抗 | ||
前列腺癌 | 内分你治疗 | LHRH激动剂、抗雄激素 | 以化疗和内分泌治疗为主 |
化疗 | 顺铂、卡铂、依托泊苷、多西他赛、米托蒽醌 | ||
