转载 双鹭药业&腺苷蛋氨酸肠溶片---肝胆用药+抗抑郁药 腺苷蛋氨酸 市场

腺苷蛋氨酸

概述

腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）是人体中的一种生理活性分子，在多种重要的生化反应中作为甲基供体（转甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。因此其有如下药理作用：

（1）促进胆汁分泌促进胆汁合成和流动，促进胆汁酸排入胆汁排泄系统；

（2）胆汁动力学作用恢复胆道动力及胆汁运送至胆囊和十二指肠的生理过程；

（3）促进再生促进肝细胞的再生和增殖，提高肝硬化患者的生存率；

（4）神经保护作用激活神经递质的合成并促进合成物的传递；

（5）抗氧化作用调节谷胱甘肽的合成，保护由毒性物质引起的肝损伤，减少胶原在肝内聚集，激活再生的过程；

（6）解毒作用促进谷胱甘肽合成，中和毒性物质；

（7）抗抑郁作用可合成多种神经递质、血清素，从而改善抑郁情绪。

临床上，腺苷蛋氨酸主要为消炎利胆药，用于治疗肝内胆汁淤积，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各种原因引起的肝细胞破坏、胆道破坏所致的肝内胆汁淤积，对治疗妊娠期肝内胆汁淤积也有一定作用。对于病毒性肝炎及慢性肝病患者的肝内胆汁淤积，腺苷蛋氨酸可快速降低患者血清总胆红素(STB)及碱性磷酸酶(ALP)水平。

腺苷蛋氨酸还可缓解抑郁症患者的抑郁症状，临床研究证实其可改善神经细胞膜流动性，增加脑脊液中叶酸含量，对单胺能神经递质有促进合成作用，从而具有抗抑郁作用。

市场情况

腺苷蛋氨酸是由是由德国基诺（Knoll）公司首研药品，最早被用于治疗抑郁症，后用于治疗胆汁郁积，于1993在意大利上市；2000年11月份片剂（肠溶片）获得SFDA批准进入中国销售，12月份注射剂（粉针）也获得批准，商品名“思美泰”，规格均为0.5g。2000年12月，基诺药厂被意大利雅培制药并购。2004年10月10日保护期终止，2010年海正药业首仿成功。

据医药经济报数据显示，2006年16重点城市样本医院肝胆疾病用药为10.30亿元，约占消化代谢大类药物20%的市场份额，推算06年全国医院肝胆疾病用药市场应该达到50亿元以上的规模。

目前，国内16重点城市样本医院常用的消炎利胆类药物已有7大剂型的25种药物，用药金额排名前10位的分别是熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、亮菌甲素、茵栀黄、胆舒、胆宁、消炎利胆、胆石利通、保丹健素和羟甲烟胺，这10个品种占据了整个利胆类市场99%的份额，但进入样本医院用药金额前200位的品种只有熊去氧胆酸（优思氟）和腺苷蛋氨酸（思美泰），两者占了利胆药市场80%以上的份额，其中腺苷蛋氨酸2009年进入国家医保目录，销售额达到3.5亿元以上，在胆病药物的市场占有率升至55%，随着全社会动物保护意识的增强，来自熊胆的去氧胆酸的份额预期会逐步被禁用或替代。

价格情况：

备案零售价如下：

来源：(桂价格[2009]116号)

本品日处方量按最高零售价计算为肠溶片50.6元/天，粉针76.5元/天，两种剂型同时使用。本品两周为一疗程，一疗程费用约1780元。

技术简介

微生物发酵法是SAM工业化生产的主要方法，另外还有生物催化方法。专利CN1814774A公开了一种生物催化制备SAM的方法，生物催化剂为腺苷蛋氨酸合成酶，虽然该方法催化反应简单，但是生物催化剂的高效获得和如何保持其高活性和重复使用是个难题，还有许多关键技术需要克服；专利CN1824768A则公开了一种更为复杂的催化合成SAM的方法。因此，发酵法生产SAM仍将是主流。

发酵法生产SAM，目前主要使用重组毕赤酵母和酿酒酵母。通过对比可以发现，毕赤酵母发酵中要使用甲醇诱导，而且需严格控制甲醇的流加量，需不断检测发酵液中甲醇的含量，发酵液中甲醇含量的测定（无论在线还是离线）是件困难的事情，而且甲醇易燃易爆，对于大规模发酵来说存在风险。

在腺苷蛋氨酸发酵方面，有一些科研院所已经取得了很大进展，但距离大规模工业化生产还有一定距离。

浙江工业大学郑裕国研究小组用气升生物反应器发酵SAM，水平为2.5g/l（王远山，2007）；

北京化工大学谭天伟等利用诱变方法筛选到SAM高产的酿酒酵母，通过酵母高密度发酵和L-蛋氨酸补加策略实现产量14.48g/l（王杰鹏，2008），是目前国内外报道的最高水平；

除了科研院所，国内报道生产SAM的药企有浙江海正、山东齐都、北京双鹭和海南国栋等，其中山东齐都用的菌种是重组毕赤酵母，发酵水平约为3~4g/L；

海南国栋药物研究所构建了含有两个载体的SAM高产工程菌，1000L发酵试验达到14~16g/L的发酵水平（专利CN1824768A）；

北京双鹭药业利用基因工程技术在酵母胞内高表达SAM合成酶，破壁后继续在体外合成SAM，产量能够达到12.8g/L（专利CN101736048A）。

对于腺苷蛋氨酸的分离纯化，主要步骤为细胞收集；机械破碎或有机溶剂浸提；离子柱层析粗分；脱色浓缩后用有机溶剂结晶精制；最后干燥获得纯品。

销售预期参考

2012年年底导入上海百盈的喜美欣（注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸）适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积，妊娠期肝内胆汁郁积，系2010年实现国内首仿，原研为雅培，有望年收入达到10亿元。该产品由第三方销售时年销售额仅为几千万，收回自主销售后有望加速，2013-2015年的销售收入预计分别为2亿、4亿和7亿。

——20130820方正证券-海正药业 国际视野，本土雄心

海正辉瑞和上海百盈推动是公司未来业绩两大增长点。上海百盈今年预计全年亏损1700万元，14年随着腺苷蛋氨酸和安百诺的销售有望实现千万级净利润，15年有望实现1.8亿净利润，其中腺苷蛋氨酸13-15年的销售收入预计分别为2亿、4亿和7亿。

——20130513 光大证券-海正药业产业转型阵痛难免，志在打造国际化制药平台

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金城医药:腺苷蛋氨酸项目已正式启动

2013年07月23日全景网讯金城医药（300233）周二在全景网互动平台上表示，公司已掌握腺苷蛋氨酸核心技术，由于该产品未来发展空间与公司重点发展生物产业的战略一致，目前公司已正式启动该项目。

　　金城医药主要从事头孢类医药中间体的研发、生产和销售。公司是在回答投资者关于腺苷蛋氨酸的市场容量大小的提问时作出上述表示的。

　　在我国，腺苷蛋氨酸在临床上广泛用于肝硬化前后肝内胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗，并于2009年首次进入国家新版医保目录。目前临床应用的腺苷蛋氨酸，国内市场长期以来被意大利雅培公司生产的“思美泰”所占据。

　　2013年7月12日，同行业中的海正药业（600267）曾公告称，其自主研发的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片首家获得国家食品药品监督管理局核准签发的药品注册批件。

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浙江震元肝胆新药现场检查在即，欲分羹国内市场

　　大智慧阿思达克通讯社10月15日讯，国家药监局（CFDA）网站显示，浙江震元（000705.SZ）的肝胆新药丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药和注射剂将于本月内进行生产现场检查，这意味着该产品有望在半年内获得生产批件，距离上市更近一步。

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吉林敖东申报腺苷蛋氨酸制剂生产，产品仿制热潮渐起

　　2014-01-23大智慧阿思达克通讯社讯：国家药监局网站显示，吉林敖东（000623.SZ）控股子公司延吉药业申报生产的化药仿制药“注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸”获受理。截至目前，国内企业仅有海正药业（600267.SH）一家生产该产品，但是申报该产品的企业已有近10家，申报热潮渐起。

　　资料显示，腺苷蛋氨酸主要适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积，能使各种原因导致的肝功能异常转为正常，原研药是意大利雅培公司的“思美泰”（粉针剂、肠溶片剂）。自思美泰上市后的几年内，国际多家药企均企图仿制，但均以失败告终，思美泰也因享有多年垄断地位为雅培带来丰厚的利润。

　　重磅产品自然受国内药企的热捧，海正药业花费近十年研发腺苷蛋氨酸，终于在2010年取得原料药和粉针剂的生产批件，并于2011年将该护肝药以首仿资质推向市场。2013年7月，海正药业又取得片剂的生产批件，完成了原料药-注射剂-口服片剂的综合研究开发，2013年上半年，海正药业的该产品实现营业收入超1亿。

　　目前国内仅有首仿药企海正药业和原研药企雅培的腺苷蛋氨酸制剂在售，浙江震元（000705.SZ）研发的腺苷蛋氨酸粉针剂已经成功通过生产现场检查，进入三合一审评，有望在三个月内取得生产批件，与前两者分羹国内市场。然而，在浙江震元之后，还有7家药企已成功申报腺苷蛋氨酸制剂，等待CFDA的后续审批。（发稿：崔立梅/古美仪审校：沈玮）

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