爱华网新生儿黄疸和婴儿肝炎综合征
经常有家长或年轻医生询问有关新生儿黄疸的问题，随着医学的多方面发展，各地医院儿科医师回复不完全一致，说法也多。为了正确引导家长就医，我花了二天时间，以自己的临床实践体会，参阅一些文献，作一次初步整理，留存在自己的博客上备查，并供同行同道在临床工作及读书时参考。
1.生理性黄疸特点为：①一般情况良好；②足月儿生后2-3天出现黄疸，4-5天达高峰，5-7天消退，最迟不超过2周；早产儿黄疸多于生后3-5天出现，5-7天达高峰，7-9天消退，最长可延迟到4周；③在生后的最初4-5天，大多数新生儿都有一个血清胆红素上升的高峰时期，从出生时脐血胆红素26μmol/L(1.5mg/dl)，每日血清胆红素升高＜85μmol／L(5mg／d1)，至生后4-5天可达102-205μmol/L(6-12mg/dl)。即使在正常情况下血清胆红素水平也超过成人。成人胆红素＞34μmol/L(2mg/dl)可以看到皮肤、巩膜的黄染，新生儿由于毛细血管丰富，胆红素＞86-120μmol/L(5-7mg/dl)才出现黄疸。
现在，不少儿科使用的经皮黄疸仪测值与检测血清胆红素不同，和黄疸指数（正规医院基本淘汰）也是两个概念。经皮黄疸仪选择不同的检查部位，得到的测值并不相同。额部(头)的胆红素值与血清胆红素值最为接近，是较为有效的检查部位，但本身存在差异。测值高低只能依全身临床情况仅供参考。
造成新生儿生理性黄疸的原因很多，主要强调新生儿肝功能欠成熟，肝脏对胆红素的转化能力有限，这是肝性因素。此外，由于胎儿在子宫内处于低氧环境，因此红细胞生成过多，出生后相对过剩，出生后红细胞破坏增多，生理性溶血也是一个导致生理性黄疸的重要因素，这是肝前性因素。
出生15-20天黄疸不退，可以先停母乳3-7天左右（每天把母乳挤出来丢弃或给其他小儿吃也行），如停3-5天就开始退黄，可能是“母乳性黄疸”；如果停了一个星期不退，那就要考虑其他病理性黄疸，但这些必须要专业医师掌握。可以用新生儿肝炎综合征来概括了解，新生儿肝炎综合征是由多种原因引起的，主要病理改变为非特异性多核巨细胞形成的一种新生儿疾病。主要表现为黄疸、预后较佳，多数病例为产程中或产后感染引起。少数病例与先天性代谢缺陷有关。部分病例病因不明。
2.病理性黄疸特点为：①生后24小时内出现黄疸；②血清胆红素足月儿＞205-221μmol／L(12-12.9mg／d1)、早产儿＞257μmol／L(15mg／d1)，或每日上升超过＞85μmol／L(5mg／d1)；③黄疸持续时间足月儿＞2周，早产儿＞4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素＞34μmol／L(2mg／d1)。具备其中任何一项者即可诊断为病理性黄疸。
3.婴儿肝炎综合征，简称婴肝征，实际上是一组肝内病变和临床征侯群：①于婴儿期内起病；②黄疸（肝细胞性）③肝肿大、肝质地异常；④血清丙氨酸转氨酶（sALT）值增高。其病因复杂。一旦病因明确，则作相应病因诊断，不再称婴肝征。
根据发病机理，肝炎综合征黄疸可分为以下三个类型。
(1)溶血性黄疸：由于红细胞在短时间内大量破坏，释放的胆红素大大超过肝细胞的处理能力而出现黄疸。血清中胆红素的增高以间接胆红素为主。
①血管外溶血（如大血肿）和同族免疫性溶血（如输血不当；Rh和ABO溶血）。
②重症感染皆可致溶血，如宫内感染主要的病原体为STORCH。S-梅毒Syphilis；T-弓形体Toxoplasmosis；O-其他—包括乙肝HBV、丙肝、柯萨奇病毒CBV、人类免疫缺陷病毒HIV、人乳头瘤病毒HPV、人类细小病毒B19、水痘带状疱疹病毒等微生物；R-风疹病毒RV；C-巨细胞病毒CMV；H-单纯疱疹病毒HSV。一般认为只有孕早期的活动性感染才能引起胎儿在宫内感染。此外，还常见于痘－带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）、腺病毒、ECHO病毒、EB病毒、细小病毒B19和梅毒螺旋体、细菌感染（各种败血症、李司忒氏菌）、霉菌（毛霉菌、念珠菌）等，这些病原体可通过胎盘感染胎儿，亦可在产程中或产后感染，少数病因不明。
③肠肝循环增加，如母乳性黄疸是一种特殊类型的病理性黄疸，是由于母乳中β-葡萄糖醛酸苷酶含量多、活性高，使新生儿小肠对胆红素的回收增多而引起的黄疸；还有先天性肠管闭塞、巨结肠、幽门肥厚、饥饿等胎粪排泄延迟，使胆红素吸收增加。
④血红蛋白肽链数量和质量缺陷，如α地中海贫血等血红蛋白病。红血球膜异常，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、己糖激酶缺陷等。
(2)肝细胞性黄疸：由于肝细胞广泛损害，处理胆红素的能力下降，结果造成间接胆红素在血中堆积；同时由于胆汁排泄受阻，致使血流中直接胆红素也增加。由于血中间接、直接胆红素均增加，尿中胆红素、尿胆原也都增加。缺氧窒息、缺氧缺血性脑病、肝炎、肝硬化、药物、甲低及酶缺陷引起的黄疸属于这类。(近年来临床上新生儿黄疸消褪时间较疫苗应用之前明显延长。乙肝疫苗的应用引起一些老年临床医生的重视，但因无法做对照试验，一直无法考证。应该强调:对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12小时内，剂量应≥100IU，再在不同部位接种乙肝疫苗。)
有关酶的缺陷引起的黄疸属肝脏摄取或结合胆红素的功能低下，可以用酶诱导剂，预后良好。主要有：
①Crigler-Najjar综合征：即先天性二磷酸尿苷-葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)缺乏。I型属常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱导剂治疗无效，很难存活；Ⅱ型属常染色体显性遗传，酶活性低下，酶诱导剂治疗有效。
②Gilbert综合征：即先天性非溶血性未结合胆红素增高症，属常染色体显性遗传，是由于肝细胞摄取胆红素功能障碍，黄疸较轻，伴有二磷酸尿苷-葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)活性降低时黄疸较重，酶诱导剂治疗有效。预后良好。
③Lucey-Driscoll综合征：即家族性暂时性新生儿黄疸，由于妊娠后期孕妇血清中存在—种孕激素，抑制二磷酸尿苷-葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)活性所致。本病有家族史，早期黄疸重，2～3周自然消退。
(3)阻塞性黄疸：胆汁排泄发生梗阻造致胆汁淤积（可因肝内或肝外病变所致，常见为胆道梗阻），胆中的直接胆红素反流入血而出现黄疸。在临床上可检测到血清中直接（结合）胆红素含量增加，尿中胆红素阳性而尿胆原却减少或消失。如先天性总胆管囊肿、肝外胆道闭锁、胆汁粘稠综合征、肝胆肿瘤压迫、先天性非溶血性直接胆红素增高症（Dubin-Johnson综合征）等。另外，遗传代谢缺陷和代谢障碍等可同时有肝细胞损害，如半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、糖原累积病Ⅳ型、酪氨酸血症、二羧酸尿症、尼曼-匹克病（神经鞘磷酯酶缺陷）、高雪氏病（葡萄糖脑苷酯酶缺陷）、粘多糖病、特发性肝血色素沉着病、胆酸代谢异常等。
4.婴肝征临床表现：
(1)主要表现：
黄疸：常为婴肝症的首发症状，多于3个月内发生。可与新生儿生理性黄疸重叠或间隔再现。注意询问黄疸出现时间、演变情况；大小便颜色及动态变化有助于临床分型和鉴别诊断。
病理性肝脏体征：肝脏增大超过相应各年龄组正常上限和/或质地改变）。
脾肿大：常见于肝脾同时受累的疾病，如CMV、RV和弓形虫感染；糖原累积病Ⅳ型；溶酶体累积病等，或继发于肝硬化。
(2)一般表现：
消化道症状：食欲异常（病重时间脑受损可表现为食欲亢进）、恶心呕吐、腹胀腹泻等。
营养障碍：体重不增或增重不理想；甚至营养不良（由于吸收不良，肝合成、利用减少，摄入不足或继发感染时消耗增多）。
脂溶性维生素缺乏（胆汁淤积所致）：佝偻病较为常见，还可见VitK依赖性凝血因子缺乏症。
贫血（铁缺乏；VitE缺乏和感染因素致免疫性损害导致溶血）
(3)伴随征象：有助于病因诊断和预后分析。
①神经系统损害：如智力低下、肌张力降低、肢体瘫痪、惊厥等。可见于：先天性CMV、RV感染和先天性弓形虫病；新生儿HSV感染；代谢障碍性疾病如半乳糖血症，尼曼一匹克病，高雪氏病等。重症黄疸有可能发展为新生儿胆红素脑病(又称核黄疸)，主要是游离胆红素通过血-脑脊液屏障进入中枢使神经细胞中毒变性。婴肝征预后中关于核黄疸后遗症的诊断要慎重，见新生儿的脑病变脑性瘫痪②先天畸形：见于先天性感染。③眼部病变：白内障：见于半乳糖血症，先天性风疹。视网膜病：见于先天性CMV、RV感染和弓形虫病。④生化代谢紊乱：如低血糖、乳酸中毒、高脂血症（糖代谢异常）；阴离子间隙增宽+代谢性酸中毒（氨基酸和脂肪酸代谢异常等）。
5.婴肝征临床分型：
(1)肝炎型：似普通黄疸型肝炎，但黄疸前期症状不显。
(2)淤胆型：皮肤巩膜黄疸较深，尿色深，而大便色浅，或陶土色形成明显反差。常伴脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍。
(3)重症型：若出现肝性脑病、出血倾向、腹水鼓肠等严重肝损害表现者称为重症型。
6.婴肝征检验：
(1)肝功能检查：
①sALT，反映肝细胞受损情况。
②r-GT，ALP，血清胆汁酸，反映淤胆及胆汁返流情况。
③PT，反映凝血因子合成功能。
④TB，DB，胆红素代谢。
⑤血总蛋白及蛋白电泳，反映蛋白合成功能。
(2)感染性病因检查：
①特异性抗体检测：某种病原的免疫球蛋白IgM水平是确定测定活动性感染的指标；IgG是曾有某种病原的感染，应注意考虑胎传抗体的存在，而不是活动性感染的指标。
②病原标志检测：如各种（如病毒）抗原、基因等检测。
③培养：细菌或真菌培养、病毒分离。
(3)代谢性肝病筛查：
①初筛试验：空腹血糖、血气分析、阴离子间隙测定。
②空腹低血糖+代谢性酸中毒者，应考虑糖代谢异常性肝病，可进一步做尿半乳糖测定，果糖耐量试验，胰升血糖素试验，白细胞或组织内相应酶活性测定，肝活检糖原染色等明确缺陷病因。
③代谢性酸中毒+阴离子间隙增宽者，应考虑氨基酸和脂肪酸代谢异常，进一步做血、尿有机酸和氨基酸分析。
7.婴肝征影像学及特殊检查：
动态十二指肠引流：一旦检出胆汁，即可排除肝外胆道闭锁或肝内胆管完全缺如；
肝胆B超；
腹部CT或MRI；
单光子发射计算机断层扫描(SPECT)；
经胰总管逆行胆道造影（ERCP）；
核同位素扫描和CT一样，对肝脏大小、胆道血管畸形，胆囊扩张等都有一定诊断价值。
肝活检组织学检查；
骨穿和淋巴结等组织活检诊断血液病等。
8.病理性黄疸的处理：对小病儿应该用小儿留置针穿刺头皮浅静脉输液，减少反复穿刺给新生儿带来的痛苦，并用微泵控制输液滴数，使药物均衡输入。提早喂奶诱导建立正常肠道菌群，保持大便通畅，减少肠肝循环，不用对肝脏有损害及可能引起溶血的药物。
(1)病因治疗：比较困难，对病毒感染所致，常缺乏特殊药物。对CMV感染者，可试用更昔洛韦，但要注意其骨髓抑制等毒副作用。代谢障碍引起如半乳糖血症则应停止授予含乳糖饮食；肝内胆管发育异常则去因治疗困难。因此本病主要采取对症处理。
(2)对症处理：
①光照疗法指征：一般患儿血清总胆红素＞205μmol／L(12mg／d1)，超低出生体重儿(ELBW)＞85／μmol／L(5mg／d1)，极低出生体重(VLBW)＞103／μmol／L(6mg／d1)；新生儿溶血病患儿，生后血清总胆红素＞85μmol/L(5mg／d1)。此外，也有学者主张对ELBW生后即进行预防性光疗。鉴于目前各地主张不统一，中华医学会儿科学分会新生儿学组特制订了《新生儿黄疸干预推荐方案》，该方案中对出生超过72小时的足月新生儿黄疸的干预推荐标准为：血清总胆红素水平≥257μmol/L（≥15mg/dl）时考虑光疗；≥291μmol/L（≥17mg/dl）时光疗；≥376μmol/L（≥22mg/dl）时光疗失败换血；≥428μmol/L（≥25mg/dl）时换血加光疗。
副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗；蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时可引起核黄素减少，并进而降低红细胞谷胱苷肽还原酶活性而加重溶血，故光疗时应补充核黄素(光疗时每日3次，5mg／次；光疗后每日1次，连服3日)；当血清直接（结合）胆红素＞68μmol／L(4mg／d1)，并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。一般胆红素下降到120μmol／L以下即可停止治疗。此外，光疗时应适当补充水分及钙剂。
注意事项：新生儿裸体卧于光疗箱中，双眼及睾丸用黑纸遮盖，用单光(20W蓝色荧光灯管8支平列排成弧形，管间距离2.5cm，距患儿35-50cm)或用双光(上下各6支灯管，下方距离患儿25-35cm)照射，持续24-48小时，箱内湿度保持在50%-60%。控制患儿体温在36.7℃-37.3℃的中性温度。要以轻柔的动作给新生儿戴上眼罩、会阴罩，松紧适宜。新生儿初次接触光疗箱容易哭闹，出汗较多，护士及时擦汗，保持皮肤清洁干燥，避免受凉。更换尿布，防止尿液浸湿脐部而引起感染。光疗时新生儿的大便呈墨绿色稀糊状，注意清洁臀部，防红臀。要监视仪器测量新生儿T、P、R是否正常，鉴别有无光疗及输液引起的副作用。光疗结束后，注意保暖，清洁皮肤。
②酶诱导剂：常用苯巴比妥(鲁米那)。生后第1周给药，剂量为4-8mg／kg／日，分3-4次，连服4日，3-7日可显效。也可首次给大剂量(8mg／kg／日)，然后小剂量维持(4mg／kg／日)。加用尼可刹米(可拉明)lOOmg／kg／日，以提高疗效。活性炭及琼脂口服，可减少肠壁对未结合胆红素的吸收，降低血清胆红素的水平。
③减少胆红素生成的药物：如锡卟啉对血红素氧合酶具有强有力的竞争性抑制作用，能有效地阻断血红素的离解。起到控制血清胆红素增加的作用。剂量为0.75μmol／kg，肌注，每日1次，连用2-3天。主要副作用是可引起皮肤对光照的过敏反应。
④糖皮质激素，肾上腺皮质激素能抑制抗原抗体反应，活跃肝细胞酶的活力，降低红细胞脆性，减少溶血的发生，可作为重症新生儿溶血病的综合治疗中的一种药物。但因光疗加用激素并未提高疗效，且激素容易引起继发感染等副作用，故非必要时，不作常规使用。但重症患儿仍不失为解毒的有效药物。
⑤促进肝细胞再生：白蛋白能与血中未结合胆红素结结，使之不透过血脑屏障，减少核黄疸的发生，用量为每日1g／kg。静滴，每日1-2次，连用2-3天。输血浆每次10-20ml／kg。
⑥纠正代谢性酸中毒：应用5％碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与白蛋白联结。
⑦中医利胆：茵栀黄注射液5-10ml加于50ml-100ml葡萄糖液中静脉滴注，每日一次；生大黄泡水服，0.5g/kg/d。
(3)换血疗法：
作用：换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止
发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。
指征：大部分Rh溶血病和个别严重ABO溶血病有下列任一指征者即应换血：①产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素＞68umol／L(4mg／d1)，血红蛋白低于120g／L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者；②生后12小时内胆红素每小时上升＞12umol／L(0.7mg／d1)者；③总胆红素已达到342umol／L(20mg/dl)者；④不论血清胆红素水平高低，已有胆红素脑病的早期表现者。小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者，应适当放宽指征。
方法：①血源：Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型，ABO系统与患儿同型的血液，紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血，也可用抗A或抗B效价不高的O型血或患儿同型血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍(约150-180ml／kg)，大约可换出85％的致敏红细胞和60％的胆红素及抗体。也有人主张用3倍血，以换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体，但所需时间较长对患儿循环影响较大。③途径：一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，最好选用动、静脉同步换血。
(4)支持治疗：主张继续母乳喂养，对重症应根据病情严重程度减量或暂停。应补充脂溶性维生素A、D、E、K，对淤胆型者更有必要。
附：婴儿胆汁淤积症
谈谈“母乳性黄疸”
（2010.11.6；2010.11.18;2011.9.21.三次增补修改）
