尼美舒利 å°¼ç¾èå©è¶åè½éç§å-爱华网

关于国内尼美舒利口服制剂说明书的有关安全性问题

尼美舒利为非甾体类抗炎药物，是前列腺素合成酶环氧化酶抑制剂。

尼美舒利（Nimesulide）是德国BOEHRINGER MANHEIM公司开发的非甾体抗炎镇痛药，1985年在意大利首次上市，目前已在50多个国家上市，包括欧洲的10个成员国，法国、澳大利亚、比利时、意大利等。剂型为干混悬剂及片剂等。

国内已有多家单位获准生产尼美舒利原料药及口服制剂，剂型有片剂（6家，规格50mg及100mg）、胶囊（11家，规格50mg及100mg）、分散片（11家，规格50mg及100mg）、颗粒剂（13家，规格50mg及100mg）、分散片（11家, 规格50mg及100mg）及干混悬剂（3家，规格50mg及100mg）。尼美舒利在国内上市多年，未收到发生严重不良反应的报道。

近年来，国内有多家企业按补充申请的形式申请增加儿童的用药人群以及剂量，引起我们的高度重视。

经检索国外文献发现，在2002年报道了在芬兰（1998上市）使用尼美舒利发生的66例肝脏不良反应，包括严重不良反应，如肝炎、肝衰竭等。基于以上原因，专利药产品委员会CPMP（committee for proprietary medicinal products）推荐尼美舒利的最大单次口服剂量为100mg,1天2次。200mg片剂撤出市场。芬兰、西班牙和葡萄牙等国家已经暂停了该药物的使用。

欧盟于2004年、2006年分别更新了尼美舒利100mg的片剂和胶囊，以及50/100mg的颗粒剂和口服混悬液说明书（译文附后）。关于 2004 年和 2006 年两版 SPC ，经核对，除了 2006 版中 5.2 项下比 2004 版多了一个“ derivative ” ( 葡萄糖醛酸衍生物) 以外，在内容上两个版本没有区别。

经查，因批准的时间不同，国内批准的说明书有不同的版本。

【适应症】不同，有以下两种情况：“类风湿性关节炎和骨关节炎等”、“本品适用于类风湿性关节炎和骨关节炎等；手术和急性创伤后的疼痛和炎症；耳鼻咽部炎症引起的疼痛；痛经；上呼吸道感染引起的发热等症状”。

【用法用量】不同，有以下两种情况：“ 口服，本品仅用于成人，一次50～100mg，每日二次，餐后服用，按照病情的轻重和患者的需要，可以增加到0.2g，日服2次”、“口服，成人，一次0.05～0.1g（1～2袋），每日二次，餐后服用，按病情的轻重和患者的需要，可以增加到一次0.2g（4袋），日服二次。儿童常用剂量为5mg/公斤体重/天，分二至三次服用”。其区别在于儿童用药方面。

与国外说明书相比较，国内已批的说明书适应症较宽泛，国外说明书的适应症仅限于“急性疼痛的治疗、疼痛性关节炎的症状治疗、痛经”。在用法用量方面，因发生了严重肝脏不良反应，国外200mg片剂已撤出市场，在更新的说明书中限定最大单次口服剂量为100mg，且注明本品临床治疗时间应尽可能短。而国内说明书中最大单次剂量可用到200mg。在儿童用药方面，国内说明书的【儿童用药】项下对儿童是否可以使用的表述不同，包括可以用、不推荐用、禁用三种。而国外说明书明确为“小于12岁的患者禁止服用本品，12-18岁的青少年无须调整剂量”。另外国外说明书的禁忌症、不良反应、注意事项、孕妇与哺乳期妇女用药、老年用药、药物相互作用、药物过量等项目的安全性信息亦非常全面，特别是在“特别警告与注意事项”部分。

另，据国外报道由于对COX-2选择性抑制的NSAIDs药物可增加严重心血管不良事件的风险，如心梗或脑卒中等。2005年6月FDA已要求所有非甾体类抗炎药的所有者对其产品标签进行更新。FDA建议处方药和非处方药都要按照其推荐的说明书模板进行修改，包括增加黑框警告，突出可能增加心血管事件以及严重的可能威胁生命的胃肠出血风险等等。

综上所述，目前国内尼美舒利说明书存在明显的安全隐患，有必要根据国外更新的尼美舒利说明书以及国外对NSAIDs药物增加黑框警告的情况，及时修订国内的尼美舒利说明书。在此，也希望社会各界重视尼美舒利的安全性问题以及NSAIDs药物可能增加心血管事件以及严重的可能威胁生命的胃肠出血风险的问题。

附件：2006年欧盟更新的尼美舒利制剂说明书译文。

产品特性概要

尼美舒利100mg片、口腔含片、泡腾片、薄膜片、胶囊、硬胶囊

尼美舒利50/100mg颗粒或口服混悬剂

尼美舒利1%、2%、5%口服混悬液

1. 药品名称

商品名

2. 活性物质

每（片、口腔含片、泡腾片、薄膜片、胶囊、硬胶囊）含尼美舒利100mg。

每袋含尼美舒利50或100mg。

口服混悬液每毫升含尼美舒利10mg或20mg或50mg。

3. 剂型

片、口腔含片、泡腾片、薄膜片

颗粒或口服混悬剂

胶囊、硬胶囊

口服混悬液

4. 临床信息

4.1 适应症

急性疼痛的治疗、疼痛性关节炎的症状治疗、痛经。

4.2 用法用量

本品依据临床实际情况采用尽可能短的疗程。

成人：

尼美舒利100mg片、口腔含片、泡腾片、薄膜片、胶囊、硬胶囊，尼美舒利50/100mg颗粒或口服混悬剂，尼美舒利1%、2%、5%口服混悬液：餐后100mg，每日2次。

老年人：

老年人没有必要降低每日药量（参见5.2部分）。

儿童（小于12岁）：

小于12岁的患者禁止服用本品（参见4.3部分）。

青少年（12岁至18岁）：

依据成年人的药代动力学与尼美舒利的药效动力学特点，12-18岁的青少年无须调整剂量。

肾功能损害：

依据尼美舒利药代动力学，轻中度肾功能损害（肌酐清除率30-80mi/min）时患者无须调整剂量，而严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）时患者禁止使用本品。

肝功能损害：

肝功能损害者禁止使用本品（参见5.2部分）。

4.3 禁忌

已知对尼美舒利或本品中任何成份过敏者。

具有对乙酰水杨酸或其它非甾体类抗炎药过敏史者（支气管痉挛、鼻炎、风疹）。

对尼美舒利具有肝毒性反应史者。

患有活动性胃或十二指肠溃疡者，具有溃疡复发史、胃肠道出血、脑血管出血或其它活动性出血/出血性疾病者。

严重凝血障碍者。

严重心衰患者。

严重肾功能损害患者。

肝功能损害患者。

12岁以下儿童。

怀孕第7-9个月的孕妇与哺乳期妇女（参见4.6与5.3部分）。

4.4 特别警告与注意事项

尽量缩短本品的疗程可能降低本品的不良反应发生率。

如果治疗无效请终止本品的治疗。

罕见本品引起严重肝损伤的报道，致死性报道更为罕见（参见4.8）。服用本品治疗期间出现肝损伤症状（如厌食、恶心、呕吐、腹痛、疲倦、尿赤）的患者及肝功能检查出现异常的患者应该被终止治疗。这些患者不应该继续服用本品。有报导显示本品短期服用后引起肝损害，其中绝大多数属于可逆性病变。

服用本品进行治疗期间必须避免同时使用已知的肝损害性药物与过量饮酒，因为任何一种因素均可能增加本品的肝损害风险。

服用本品进行治疗期间，应建议患者避免使用镇痛药物。不推荐联合应用其它非甾体类抗炎药物。

无论患者是否具有消化道方面的病史、伴有或不伴有预兆症状，本品在治疗期间内的任何时间均有可能导致患者出现消化道出血或溃疡/穿孔。如果出现消化道出血或溃疡，应终止本品的治疗。对于伴有包括消化性溃疡史、消化道出血史、溃疡性结肠炎或克朗氏病在内的消化道疾病的患者，应谨慎使用本品。

对肾功能损害或心功能不全的患者应谨慎使用本品，因为本品可能导致肾功能损害。一旦发生肾功能损害，应终止本品的治疗（参见4.5部分）。

老年患者尤其容易发生非甾体类抗炎药物的不良反应，包括消化道出血与穿孔、肾功能损害、心功能损害与肝功能损害。因此，建议给予老年患者以正确的临床指导。

由于本品可影响血小板的功能，因此对于伴有出血倾向的患者应谨慎使用（参见4.3部分）。然而，本品不能作为乙酰水杨酸预防心血管事件方面的替代品。

非甾体类抗炎药可能掩盖潜在细菌感染引起的发热。

本品可能损害女性的生育能力，因此不推荐用于准备受孕的女性。对于受孕困难或正在进行不孕原因检查的女性患者，应考虑终止使用本品。

4.5 与其它药物的相互作用及其它相互作用形式

药效学相互作用

使用华法林或类似抗凝血药或乙酰水杨酸的患者同时应用本品时可提高发生出血并发症的风险。因此，不推荐这种联合应用（参见4.3部分），尤其对于有严重凝血障碍的患者（参见4.3部分）。如果无法避免联合这种应用，抗凝活性应该被密切监测。

与利尿剂的药效学/药代学相互作用

在健康人体内，本品一过性降低速尿的排钠效应，对速尿排钾的影响更轻微，降低利尿效应。

本品与速尿联合应用降低速尿的AUC（-20%左右）与累积排泄率，但不影响速尿的肾脏清除率。

对于易发肾脏与心脏疾病的患者，本品与速尿的联合应用应谨慎（参见4.4部分）。

与其它药物的药代学相互作用

非甾体类抗炎药被报道降低锂的清除率，导致锂血浆水平升高与锂中毒。如果患者同时接受锂与本品的治疗，血浆锂水平应该被密切监测。

格列本脲、茶碱、华法林、地高辛、甲氰咪胍与抗酸制剂（如铝与氢氧化镁联合形式）与本品的体内药代学相互作用被进行了研究，未见明显的临床相互作用。

尼美舒利抑制CYP2C9。当与本品同时应用的时候，此酶所催化的药物的血浆浓度可能升高。

甲氨蝶呤应用前/后24小时内慎用本品，因为甲氨蝶呤的血浆水平可能升高，其毒性可能也因此增加。

与尼美舒利同类的前列腺素合成酶抑制剂由于对肾脏前列腺素的影响而可能增强环孢霉素的肾毒性。

其它药物对尼美舒利的影响

体外研究显示，甲苯磺丁脲、水杨酸与丙戊酸可于蛋白结合位点置换尼美舒利。然而，尽管这种相互作用可能影响本品的血浆水平，但未显示有临床意义。

4.6 孕期与哺乳期

怀孕7-9个月的妇女禁止使用本品（参见4.3部分）。

与其它非甾体类抗炎药一样，本品不推荐用于准备怀孕的女性（参见4.4部分）。

与其它非甾体类抗炎药一样，通过抑制前列腺素的合成，尼美舒利可引起动脉导管闭合不全、肺性高血压、少尿、羊水过少、出血风险增加、宫缩乏力以及肢端水肿。有怀孕晚期妇女服用本品导致新生儿出现肾衰的独立报道。

以兔进行的研究显示本品具有非典型性生殖毒性（参见5.3部分），而尚没有充分的孕妇使用本品的数据可参考使用。因此，本品对人类的潜在风险尚不清楚，而怀孕的前6个月不推荐使用本品。

哺乳期

尚不清楚尼美舒利是否能分泌进入乳汁。哺乳期间禁止使用本品（参见4.3与5.3部分）。

4.7 对驾驶与操作机械的影响

尚未开展本品对驾驶与操作机械能力影响的研究。然而，服用本品后出现头晕、眩晕或困倦的患者应避免进行驾驶或机械操作。

4.8 不良反应

以下不良反应来自于临床对照试验*的数据（约7800名患者）、上市后调查数据以及个别报道。几率分类为：非常常见（＞1/10）、常见（＞1/100，＜1/10）、少见（＞1/1000，＜1/100）、罕见（＞1/10000，＜1/1000）、非常罕见（＜1/10000）。

血液系统病变

罕见贫血 *

嗜曙红血球增多症 *

非常罕见血小板减少症

全血细胞减少症

紫癜

免疫系统病变

罕见超敏性 *

非常罕见过敏反应

代谢与营养性病变罕见高钾血症 *

精神性病变罕见焦虑 *

神经过敏 *

恶梦 *

神经系统病变少见头晕 *

非常罕见头痛

困倦

脑病（Reye氏综合征）

眼部病变罕见视物模糊 *

非常罕见视觉障碍

耳及迷路病变非常罕见眩晕

心脏病变罕见心动过速 *

血管系统病变少见高血压 *

罕见出血 *

血压波动 *

阵发性皮肤炽热感 *

呼吸系统病变*少见呼吸困难 *

非常罕见哮喘

支气管痉挛

消化系统病变常见腹泻 *

恶心 *

呕吐 *

少见便秘 *

胃肠胀气 *

胃炎 *

非常罕见腹痛

消化不良

口腔炎

黑粪症

胃肠道出血

十二指肠溃疡与穿孔

胃溃疡与穿孔

肝-胆道病变（参见4.4“特殊警告与注意事项”部分）非常罕见肝炎

爆发性肝炎（包括致死性病例）

黄疸

胆汁郁积

皮肤与皮下组织病变少见瘙痒症 *

皮疹 *

多汗 *

罕见红斑 *

皮炎 *

非常罕见风疹

血管神经性水肿

面部水肿

多发性红斑

史帝文生-强生综合征

中毒性表皮坏死

肾与泌尿系统病变罕见排尿困难 *

血尿 *

尿潴留 *

非常罕见肾衰

少尿

间质性肾炎

一般病变少见水肿 *

罕见不适 *

衰弱 *

非常罕见降低体温

调查常见转氨酶升高 *

* 临床试验数据

4.9 药物过量

非甾体类抗炎药物急性药物过量引起的症状往往限于昏睡、嗜睡、恶心、呕吐与上腹部疼痛，而这些症状经过支持治疗后一般均能好转。消化道出血也可能发生。高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制与昏迷也可能发生，但非常罕见。服用非甾体类抗炎药物被报道引起过过敏反应，过量应用也可能引发过敏反应。

对于非甾体类抗炎药物过量的患者应该进行对症治疗与支持治疗。没有特效解毒剂。没有透析消除尼美舒利的数据可供利用，但考虑到尼美舒利的高血浆蛋白结合率（大于97.5%），药物过量时透析方法应该无效。

服药后4小时内出现症状或药物过量的患者应该被给予催吐和/或活性碳（成人60-100g）和/或渗透性导泻治疗。尼美舒利的高血浆蛋白结合率可能导致利尿、碱化尿液、血液透析与血液灌流措施无效。肾功能与肝功能应被密切监测。

5. 药理学特性

5.1 药效学特性

药物治疗分组：

ATC编码：M01AX17

尼美舒利是一种具有解热镇痛作用特点的非甾体类抗炎药物，是前列腺素合成酶环氧化酶抑制剂。

5.2 药代动力学特性

尼美舒利口服吸收良好。成人单次口服尼美舒利100mg后2-3小时达血浆峰浓度（3-4mg/L），AUC为20-35mg•h/L。每日2次，连续应用7天获得的药动学参数与单次给药获得的药动学参数没有显著的差异。

尼美舒利与血浆蛋白的结合率超过97.5%。

尼美舒利在肝脏内通过包括细胞色素P4502C9（CYP2C9）异构酶在内的多条途径被广泛代谢，因此可能与其它同时应用而被CYP2C9代谢的药物发生药物相互作用（参见4.5部分）。尼美舒利的主要代谢产物是对羟基衍生物，该代谢产物也具有药理学活性。服药后约0.8小时血液循环中出现即出现此活性代谢产物，但其含量并不高，被认为低于吸收的尼美舒利的量。

羟基尼美舒利是血浆中发现的唯一的代谢产物形式，几乎全部呈结合形式。半衰期在3.2-6小时内。

尼美舒利主要随尿液排泄（约占应用剂量的50%）。仅有1-3%以原型的形式排出。羟基尼美舒利是主要的代谢产物，仅以糖醛衍生物的形式存在。约20%的服用药物代谢后随粪便排出。

老年人单次与多次服用尼美舒利后，其药动学特性不变。

以轻中度肾功能损害患者（肌酐清除率30-80ml/min）和健康志愿者进行的单次用药对照试验显示，与健康志愿者相比，轻中度肾功能损害患者的尼美舒利及其主要代谢产物的血浆峰浓度并未升高，AUC与消除半衰期（T1/2β）分别提高与延长了50%，但仍在健康志愿者药动学参数数据变化范围之内。多次用药并未引起药物蓄积。

尼美舒利禁用于肝损伤患者（参见4.3部分）。

5.3 临床安全性数据

传统的临床前药理急性毒性、长期毒性、遗传毒性与致癌性研究未显示对人类有特殊的危险性。

尼美舒利在长期毒性研究中显示了消化道、肾脏与肝脏毒性。

兔的生殖毒性研究中，尼美舒利在母体非致毒性剂量下显示了胚胎毒性与致畸效应（骨骼畸形、脑室扩张），但在大鼠身上进行的试验未显示上述生殖毒性，在该试验中，尼美舒利提高了子代大鼠出生后早期的死亡率，并影响其生育能力。

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