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2014-3-28 23:00:27
来源：365心血管网
由于心肌炎临床表现具有多变性，而且心肌炎诊断的金标准—心内膜心肌活检（EMB）在临床上应用的并不广泛，使得心肌炎的临床诊断极具挑战性。研究青少年心脏性猝死的尸检报告提示心肌炎患病率范围从2至42％不等，活检证实系心肌炎者在原诊断为扩张型心肌病中有9％～16％（成人）或46％（儿童）。呈现轻微症状及心功能不全的患者，心肌炎常可经不针对性治疗后自行缓解。然而，大于30％的患者会进展为扩张型心肌病及有不良的预后，心肌炎患者根据基础病因的不同，预后也各不相同。心肌炎的治疗多数是对症的，但是根据心肌活检的免疫组化和分子生物学的分析，及血清自身抗体的检测对决定使用何种治疗方案合适也是至关重要的。针对既往心肌炎诊断标准的不足与治疗方案的混乱，2013年欧洲心脏病学会的专家共识工作组根据审阅的有关目前心肌炎的临床表现、诊断和治疗的文献发表该科学声明（下称声明），提出临床疑诊心肌炎的新诊断标准及治疗评价，目标是弥合临床和组织学为基础的诊断之间的差距，改善患者管理和为未来心肌炎疾病的病因驱动治疗的注册研究和多中心随机对照试验提供参照。
重申心肌炎的定义及心肌炎的病因学
1986年心肌炎组织学诊断标准—“达拉斯标准”：一种具有特征性的炎症侵入心肌的过程，伴有心肌的坏死及或邻近心肌的退变，排除由于冠心病造成的典型心肌缺血。临界性心肌炎：炎症的侵入过于轻微，或光镜不能确定的心肌细胞损害，或两者兼而有之。声明建议沿用既往心肌炎和炎症性心肌病的现有定义（表1），依然基于病理分析，但承认两者定义仍有疑惑，原因可能是病理活检存在的诸多局限性，并且未再强调临界性心肌炎的诊断。而一直困扰心肌炎患者及医生的心肌炎长期预后问题——扩张型心肌病的转归，提出人类的遗传易感性很可能是促进病毒和/或自身免疫性心肌炎的发展及其以后进展为扩张型心肌病的重要因素。从心肌炎发展到扩张型心肌病的患者似乎主要发生: 病理证实持续性（慢性）炎症，同时不能消除微生物感染或已证实针对心肌结构，如肌浆或细胞膜蛋白质的心脏自身抗体。
心肌炎的组织学诊断根据炎性细胞浸润的类型进行分类：淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，多形性，巨细胞性心肌炎，及心脏结节病。工作组还建议以下心肌炎或心肌病炎症的亚组诊断标准。病毒性心肌炎：组织学证据相关聚合酶链反应（PCR）检测心肌病毒阳性。自身免疫性心肌炎：组织学与PCR检测阴性的心肌病毒，伴或不伴血清心肌自身抗体。病毒及免疫性心肌病：组织学伴PCR检测病毒阳性及阳性的血清心肌自身抗体。心肌炎的进一步分型诊断，为抗病毒、免疫抑制及免疫调节等特异性治疗提供了依据。
心肌炎的诊断——科学声明的亮点
从加拿大心肌炎诊治指南更新、日本JCS心肌炎诊治指南及既往ACC/ESC指南，到1999年中国病毒性心肌炎的诊断标准(修订草案)，对心肌炎的临床诊断因指代欠明确或可操作性差等原因导致无法广泛应用，针对目前心肌炎指南缺陷及临床实践的“真实世界”，本声明的最大贡献在于提出了一套新的拟诊标准和最后确诊的方法及标准，并于诊断过程中提出一系列临床更为实用的一线检查项目，旨在更好地将心肌炎的临床和组织学诊断相结合，提高诊治水平，也为未来的注册研究和多中心随机对照研究奠定基础。满足诊断标准的疑诊心肌炎患者推荐行选择性冠脉造影及EMB，同样适用于疑似急性冠脉综合症患者（有无ST段抬高均可）、肌钙蛋白升高者、射血分数保留但心脏核磁共振（CMR）提示心肌炎者。目前，CMR对心肌炎预后价值尚未明确，在AHA心内膜活检共识中也未提及，确诊仍需活检。既往认为临床疑诊心肌炎而未能排除冠心病者，可放松冠脉造影的适应症，对于EMB的要求更是谨慎，而本次声明对于冠脉造影及EMB的需求较前明显提高，突显两者在诊断上的重要性。
声明推荐的一线检查：①标准12导联心电图：疑诊心肌炎患者首选心电图检查，但特异低，唯弓背向下的ST段抬高具有诊断的特异性；AVB和QRS波群增宽是预后不良的预测因子。②心脏超声心动图（UCG）：其评价与以往认识无明显区别，主要用于排除其他心脏疾病如瓣膜病，监测心脏的改变如腔室大小、室壁厚度、心脏功能等，并建议对于所有疑诊心肌炎患者应常规行UCG，当血流动力学发生变化或症状恶化应及时复查UCG。③核素成像：有关包括抗肌球蛋白抗体成像等核素成像技术的资料甚少，但均提示对心肌炎诊断敏感性高而特异性低。声明认为，由于技术要求较高且有放射暴露风险，核素成像不作为疑诊心肌炎常规检查，除非临床疑诊心脏结节病。 ④心脏核磁共振（CMR）：本声明虽依然罗列出CMR诊断心肌炎的一些影像学标准，但未再重点突出CMR的诊断价值，认为其在肌钙蛋白升高患者中与EMB的相关性良好，但对慢性心肌炎，其与EMB的相关性减弱，建议对临床状况稳定的患者，在心内膜活检（EMB）前应先行CMR检测；但对临床状况危重的患者，可先进行EMB。⑤生化标志物：与其他的心肌炎资料评价不同的是，本声明认为病毒血清学阳性并不代表心肌感染，但大体反映外周免疫对感染因素的反应状态，IgG、IgM抗体可能误导诊断，有研究发现，病毒血清学与心内膜活检无明显相关性，因此不建议常规行病毒相关的血清学检查。如有可能可行心脏自身抗体（AAB）检测，如EMB未检测到病毒基因，而血中查到自身抗体可能是免疫介导性心肌炎，免疫抑制或免疫调节治疗有益。IgG类抗体对扩心病或心肌炎有较高特异性，可识别自身免疫、评估风险相关，对某些心肌免疫反应活性弱的患者有潜在获益，免疫抑制治疗能取得较好效果。
首次提出临床拟诊心肌炎的新标准（表2）
A．1或多个临床表现，有或无辅助条件，且符合I-IV中1 或多个诊断条件，除外造影提示冠心病（狭窄至少50％）或已确诊心血管疾病或可解释症状的明确病因（瓣膜病、先心病、甲亢）。
B．或当患者无症状，符合I-IV中1 或多个诊断条件。
提示心肌炎的辅助条件包括：
A.过去30日有体温高于38.08°C，伴或不伴呼吸系统（恶寒、头痛、肌痛、及广义不适）、胃肠道（纳差、恶心、腹胀、腹泻）感染症状。
B．围产期
C．既往疑诊或确诊心肌炎
D．过敏性哮喘个人/家族史，其他形式的过敏、其他心脏自身免疫疾病、中毒。
E．扩心病、心肌炎家族史
心内膜心肌活检
本声明另一大特色是对心内膜心肌活检进行了较为详细叙述，活检明确炎症状态、明确炎症类型（巨细胞、嗜酸粒细胞或结节病）、提示不同预后，并可指导治疗，活检同样是安全有效实施免疫抑制及抗病毒疗法（感染证据阴性者）的重要前提。既往对EMB有明确的指南推荐，ACC及ESC曾把EMB定位于科研中应用，有两种情况下应用EMB是I类推荐：1、患者2周内新出现不能解释的急性心功能不全，左室正常或扩大，血流动力学稳定；2、新出现的心衰症状持续2周到3个月，合并左室扩大，室性心律失常，或高度房室传导阻滞。且发现EMB敏感性低，且只有5％的患者因此而改变初始治疗方案，且存在一定的操作风险，而明显限制其临床应用。
但最近研究提示EMB在心肌炎诊断及病危患者中意义非凡。诊断、预后判断及治疗价值基于达拉斯病理标准而未包含免疫生化及病毒组分析。提出活检应尽早实施以提高诊断准确度，针对既往活检低阳性率及临床意义有限等问题，对活检操作及标本处理作出明确规定，建议至少取三处（从左室或右室），每枚组织1-2mm，从心室咬取后立即在室温下浸泡于10％福尔马林溶液用于光镜检查。另外组织应用液氮冷冻储存于-80°C或用于检测病毒蛋白PCR。运用单克隆抗体等技术可提高诊断敏感度并明确炎症类型。活检组织发现HLA-DR基因上调提示非感染性自身免疫心肌炎，可考虑免疫抑制疗法。C3d、C4d等免疫因子可用于指导心脏移植后激素应用，是有潜力的心肌炎诊断指标，亟待研究。DNA-RNA提取及病毒RT-PCR技术可增强活检诊断价值。外周血检测应与活检同时进行，以便排除系统感染。建议活检组织用进行病理、免疫组化及病毒PCR检测（心肌组织及血标本），为评估对因治疗的效果或因难以解释的进行性心衰样本而怀疑样本错误，应考虑再次行活检，且由经验丰富的团队进行EMB，手术并发症极低（0~0.8％），坚定了临床医生开展EMB的信心。
临床治疗
心肌炎的预后取决于病原学、临床表现、以及疾病阶段。50％急性心肌炎患者在头2-4周缓解，约25％患者发展为持续心功能不全，12-25％患者急剧恶化并死亡或进展至终末期扩张型心肌病而须心脏移植。出现双心室功能不全证实为死亡或须移植的预测因子。在起病方式、血流动力学代偿程度方面，暴发型心肌炎不同于（亚）急性淋巴细胞性心肌炎，且前者预后较好，但是较少成年患者数据。由于既往较少突出心肌炎的病理诊断，因此治疗常描述为对症、休息等非特异性治疗。
（1）传统药物治疗
因为缺乏检测不同病原亚组的大型多中心随机对照研究，推荐指南是基于专家共识。治疗心肌炎的中心原则是处理心律失常和心衰，以及有证据支持的病原学治疗。
①血流动力学不稳定的患者
本声明首先对该类危重患者进行陈述，提出对急性/暴发型患者合并心源性休克及严重心室功能不全者，心室辅助设备或体外膜肺氧合（ECMO）作为心脏移植和疾病康复过渡的重要性，这与既往观点相同。
②血流动力学稳定的患者
当无症状或轻微症状的疑诊心肌炎，声明较前更加积极，建议收住院及临床观察直至确诊，因为病情可能急剧进展并出现急性心肺事件（如严重心脏传导阻滞或致命性心律失常）且难以预料，即使一开始收缩功能完好。急性期禁忌运动负荷试验因为它能诱发心律失常。血流动力学稳定的心衰患者应使用利尿剂，ACEI或ARB和β受体阻滞剂。对仍持续心衰症状的患者，应考虑加用醛固酮受体拮抗剂，但心室功能恢复后何时停止抗心衰治疗仍无定论，有待进一步临床研究观察提供依据。
③心律失常
对心律失常的治疗应根据最新ESC指南进行处理。对于ICD的植入问题，即使反观2013年ESC心律失常起搏治疗指南，依然缺乏对心肌炎ICD治疗的评价与建议，但本声明结合心肌炎的病生特点及可逆性，提出植入ICD应该推迟至急性期缓解之后重新评估。
④避免体力活动
所有的心肌炎指南均强调休息的必要性，但推荐意见欠明确，使临床医生对康复患者常过份保守地建议“绝对休息”，或者含糊其辞地“量力而行、循序渐进”，而本声明对休息时间进行了相对明确的推荐，但关于活动强度未作具体描述，与既往的“有氧休息”不同。无论年龄、性别、症状严重程度及治疗方案，运动员应暂时避免竞技性和休闲体育活动。临床表现缓解后（至少发病后6个月），运动员恢复竞技运动前须再次临床评估。运动员及非运动员在心肌炎急性期及至少6个月应该限制体力活动。
（2）免疫调节治疗
包括心血管病经典教材Braunwald’s Heart Disease、The Heart及既往指南推荐，对抗病毒治疗、免疫治疗均为较中立的意见，其中原因多为参考资料中的文献、研究或实验常缺乏病理诊断，或缺乏临床空白对照，或研究对象年龄跨度过大等，无法在对因治疗上做较为明确的推荐，反而让临床医生在治疗策略选择上更加困惑。基于上述原因，本声明不仅对既往资料进行总结分析，且作出相对客观、明确的结论。抗病毒治疗：目前尚无认可的针对肠道病毒的抗病毒疗法。阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦也许可考虑用于疱疹病毒感染，尽管其有效性在心肌炎中尚未证实。干扰素的初始数据显示它能消除左心室功能不全患者的肠道病毒及腺病毒基因组，可改善NYHA心功能分级，尤其对肠道病毒感染改善10年预后。总体而言，本声明建议在决定启用特定抗病毒疗法时咨询感染科医师。
大剂量静脉用免疫球蛋白：大剂量IVIG可通过各种机制调节免疫及炎症反应，被用于某些系统性自身免疫疾病，国内部分中心针对尤其是爆发型心肌炎的患者较为常用的治疗措施。其能改善各种原因的慢性症状性心衰的LVEF，但IVIG在新发扩张型心肌病的IMAC对照试验中无效，其中仅有15％患者由活检确诊心肌炎而无明确病因。尽管如此，与国内学者观点相同的是，IVIG无明显副作用，可用于传统抗心衰治疗抵抗的心肌炎，病毒性和自身免疫性心肌炎，尤其是自身抗体介导者，文中似乎对IVIG的使用有所放松。但因为缺乏病毒性或自身免疫性、活检确诊心肌炎/扩张型心肌病的多中心随机研究，声明中对IVIG的使用不作建议。
（3）免疫抑制疗法
已有不少单独应用类固醇、硫唑嘌呤及类固醇、环孢素A、硫唑嘌呤及类固醇的研究数据证实免疫抑制疗法治疗心肌炎的安全性及有效性。对治疗有反应主要在慢性病毒阴性病例、巨细胞性心肌炎、以及自身免疫的（例如病毒阴性且自身抗体阳性）心肌炎中报道。相反，免疫抑制在MyocarditisTreatmentTria研究中显示中性效果，其中患者心肌炎病因未明。本声明对免疫抑制疗法提供了较多的正面数据，并且较为详细的推荐了其中的使用适应症，如推荐对经EMB排除感染、明确存在自身免疫、无禁忌证的患者采取免疫抑制治疗。
（4）随访
本声明强调对心肌炎患者长期随诊的重要性，因为大于30％患者甚至可能转为慢性扩张型心肌病，有伪心梗表现，冠状动脉造影正常，并保留心室功能的心肌炎患者当心肌酶已经恢复正常范围时应予出院，并长期的非侵入性心脏随访。如果长期（数周甚至数月）记录到心肌酶的升高，和/或左和/或右心室功能逐步减弱，病人应被重新收住院并行心内膜活检。
总结
本次ECS的科学声明更新了心肌炎的临床诊断标准，强调EMB的必要性，指出尽管心肌炎的治疗主要为对症，但通过EMB以及组织学、免疫组化、分子生物学、血清自身抗体检测结果，给予必要的特异治疗。
表1心肌炎定义
表2 临床疑诊心肌炎诊断标准
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