爱华网《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》（2014版）摘要
一、序言
多发性骨髓瘤（MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，70%——95%的患者可在病程中出现骨髓瘤性骨病，包括全身性骨质疏松、骨痛、溶骨性破坏以及病理性骨折。多发性骨髓瘤骨病严重影响着患者的生存和生活质量。
二、多发性骨髓瘤骨病概述
骨病发生最常见的病因之一为多发性骨髓瘤。其发生机制的关键在于：骨髓瘤细胞激活破骨细胞的同时，抑制成骨细胞的活性，最终导致骨代谢失衡。
多发性骨髓瘤骨病的主要临床特征为骨痛，一半到2 / 3的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。此外还可导致多种骨并发症，其中包括骨相关事件。骨相关事件是指骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，为缓解骨疼痛需要进行放射治疗，为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折需进行的骨外科手术等。骨髓瘤所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，甚至还威胁患者的生存。
三、多发性骨髓瘤骨病的临床表现
多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一。骨痛的部位以腰骶部痛最为常见（70%），其次是胸背痛（20%），余为其他部位疼痛（10%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性，有时被误认为风湿病、神经痛；后期疼痛较剧烈，活动、负重或咳嗽时加重，休息或经治疗后减轻。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线射片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。肋骨、胸骨和胸椎的病理性骨折常导致胸廓畸形。胸、腰椎脊柱压缩性骨折常引起患者“身高变矮”和脊髓压迫症状。
四、多发性骨髓瘤骨病的诊断
对怀疑有多发性骨髓瘤骨病的患者推荐进行以下检查，以帮助明确诊断：
1.普通X线片：对颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨进行普通X线摄片是诊断骨病的常规标准检查。
2.CT扫描可以作为常规检查，可早期发现骨质破坏及病程中出现的溶骨改变，尤其适用于肋骨病变的检测。
3.磁共振成像（MRI）：比普通X线更敏感，特别有助于脊椎病变定位、脊髓压迫和髓内浆细胞瘤的确诊。脊柱骨病优先推荐。
4.PET检查：PET检查比普通X线更敏感，可以有效地发现早期的骨病变。（但因价格昂贵，仅在必要时应用）
五、多发性骨髓瘤骨病的治疗原则和目标
1.治疗和预防骨和相关事件；
2.缓解疼痛，改善生活质量；
3.控制肿瘤进展，延长生存期。
六、多发性骨髓瘤骨病的治疗
原发病的规范化整体治疗和双膦酸盐治疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。通过联合治疗，延缓多发性骨髓瘤的疾病进程和减少新的骨病发生，避免骨质破坏的进一步加重，达到预防和治疗骨病的作用。许多患者在接受化疗、靶向治疗及双膦酸盐治疗后，骨痛可以明显减轻。此外，针对骨髓瘤骨病的治疗还包括减少骨质破坏、减轻骨痛症状和治疗骨病并发症。
1.（同上，略）
2.1一般治疗
除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者进行适当活动，如步行、游泳等，但应避免剧烈活动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应附加有软垫的硬板床，预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。
2.2双膦酸盐治疗
2.2.1 作用原理：双膦酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞的成熟及在骨损伤部位的聚集，抑制成熟破骨细胞的功能，降低破骨细胞介导的骨重吸收，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。
2.2.2 适应症：按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）的最新推荐，所以接受抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者，无论传统影像学检查是否存在溶骨性病变，均应使用双膦酸盐；对于低、中危无症状的多发性骨髓瘤患者，如果DEXA扫描确认骨质疏松，推荐使用双膦酸盐，剂量与用于骨质疏松症患者相同。对于高危无症状的多发性骨髓瘤患者，如果不能区分多发性骨髓瘤相关还是年龄相关的骨质丢失，治疗医师应考虑使用与症状性多发性骨髓瘤相同的双膦酸盐剂量和用法。
2.2.3 疗程：从多发性骨髓瘤初始治疗即开始使用双膦酸盐。两年后获得CR/VGPR（完全缓解/很好的部分缓解，IMWG疗效标准）的患者可停用双膦酸盐药物；对于未获得CR/VGPR的患者，应持续给药至出现明显不良反应或患者体力状态出现明显下降。对于停药后复发的患者，推荐再次给予双膦酸盐治疗。
2.2.4 双膦酸盐的选择：第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，以帕米磷酸、阿仑膦酸钠为代表；第三代是含氮杂环结构的双膦酸盐，代表为唑来膦酸。目前在多发性骨髓瘤上研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸钠、帕米膦酸和唑来膦酸等。唑来膦酸由于其特有的含氮杂环结构，使得其在用药方法和疗效上均有优势。因此，推荐将唑来膦酸作为多发性骨髓瘤患者首选双膦酸盐，帕米磷酸次之。氯屈膦酸可口服给药，适用于不能到医院、有严重残疾、禁忌使用唑来膦酸或帕米磷酸的患者。
2.2.5 安全性管理：双膦酸盐类药物的常见副作用包括感冒样症状、胃肠道症状（主要是口服制剂）、颌骨坏死、贫血、肾功能异常。其中颌骨坏死和肾损害尤其应引起临床医师的重视。
肾功能损害：应用双膦酸盐药物可发生肾功能不全的不良事件。推荐每次使用双膦酸盐前，以及在用药过程中动态监测肾功能，尤其是在每次给药前、后要保持水化状态，建议所有患者均应定期（3—6个月）监测尿蛋白，如出现不明原因的尿蛋白>500mg应考虑停药，直到患者的肾功能恢复正常；在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用非甾体类药物等可能损害肾功能的药物，如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用；应避免滴注时间过快；推荐每个月监测患者肌酐清除率（CrCI），根据CrCI调整药物剂量。
颌骨坏死（ONJ）：所有含氮双膦酸盐都存在ONJ的发生风险。文献报告长期使用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的ONJ发病率为1.8—12.8%，其差异性较大，可能与ONJ概念的普及和临床医生的重视程度相关。
ONJ的临床症状包括下颌沉重、钝痛，下颌发麻或刺痛，口腔内疼痛。体征包括颌骨面粗糙，软组织肿胀、伴分泌物或感染，口腔内骨暴露，牙周组织健康突然改变，口腔黏膜无法愈合，牙齿松动等。若出现相应症状或体征并进行适当治疗后6周未愈，且无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据，应考虑双膦酸盐应用相关的颌骨坏死。
ONJ预防原则：患者在接受双膦酸盐治疗前应进行口腔检查，去除化脓的不能修复的牙齿和受损的牙周组织，检查义齿是否合适等，在治疗过程中要保持良好的口腔卫生，所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作，积极处理牙齿感染等。一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，患者应定期进行口腔检查。一般处理：对怀疑发生颌骨坏死的患者，无论是否存在活动性感染，抗生素治疗通常是有益的，如果佩戴了可移动的义齿，夜间应去掉，也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激。
3. 局部放疗
对于化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，可采取局部放疗，可以有效、迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗（通常是8Gy）的作用与分次放疗作用相仿。对于长骨骨折的患者来说，局部放疗可以有效控制疼痛，并有可能促进骨质愈合。
建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折，推荐剂量为每次8—10Gy。
4. 手术治疗
若出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况，可能需要矫形外科协助治疗。对发生长骨病理性骨折的患者，可行骨内固定术。若由于脊椎压缩性骨折引起的背部持续性疼痛，经化疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显可考虑行椎骨成形术或椎体后凸成形术。
4.1 椎体成形术是在局麻和轻度镇静剂下，在X线投射引导下将甲基丙烯酯或等量的生物材料经皮注入椎体。可以同时行几个椎体成形术。
4.2 椎体后凸成形术
椎体后凸成形术是一种新的有效缓解骨痛的方法。这个方法是经皮将一个扩张小球囊注入椎体内，使椎体恢复原来高度，将球囊取出并注入骨水泥填充空洞。这个方法可以重塑椎体高度，从而不仅有效地缓解急性疼痛，还能改善被压缩的椎体的结构完整。但此方法难度较大，风险较高，需要慎重选择。
建议：
A. 长骨骨折需要行固定术。
B. 若出现持续性腰背疼痛，可考虑行椎体成形术或椎体后凸成形术，但手术者必须经过培训且熟练操作该技术。
5. 止痛剂的使用
若患者出现严重疼痛时需选择止痛药物。止痛药的用药剂量应作为临床正式记录的一部分。这些记录可以作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求的减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或要小心使用非甾体类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。
（原文见《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》（2014版）中华医学会血液学分会主编，北京大学医学出版社，2014年7月）
