Intermezzo(酒石酸唑吡坦zolpidemtartrate 舌下含片)使用说明书 吃酒石酸唑吡坦片自杀

Intermezzo(酒石酸唑吡坦[zolpidemtartrate]舌下含片)使用说明书2011年第一版
批准日期：2011年11月23日：公司：Transcept Pharmaceuticals, Inc.

这是FDA首次批准这种情况的药物。Intermezzo只应用于当有至少剩余4小时卧床的人。如曾饮酒精或任何其它辅助睡眠者不应服用。

美国在1992年首次被批准酒石酸唑吡坦作为药物Ambien。Intermezzo是唑吡坦的较低剂量制剂。Intermezzo对妇女的推荐剂量和最大剂量是1.75 mg和对男性为3.5 mg，每夜服用1次。推荐剂量对妇女较低是因为妇女从机体清除唑吡坦的速率比男性较慢。

FDA的药物评价和研究中心临床科学副中心主任Robert Temple,M.D.说：“对于失眠引起他们在夜间醒后的人们又难以再睡眠的人们，这个新药提供比醒来时服用较高剂量唑吡坦是更加安全的选择，”“半夜醒来可致嗜睡和损害驾驶，用这个较低剂量对醒来时机体内有太多药物的人风险较低。”

在两项临床试验涉及370例以上患者研究Intermezzo。在研究中，服用药物患者比服用无活性丸(安慰剂)在醒后再睡眠时间较短。临床试验中最常报道的不良反应是头痛，恶心和疲乏。

像其它睡眠药物一样，Intermezzo可能引起严重副作用，包括下床活动，而不是完全清醒和做一个活动，你不知道你在做什么或不记得做了什么。被报道睡眠药物影响的活动包括驾驶汽车，制作和吃食物，性活动，打电话，和梦游—不知道时间或以后不记得。如饮酒时或服用睡眠药时这类活动的机会增加。

Intermezzo是被美国联邦受控物质因为可能被滥用或导致依赖性。

处方资料来自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022328lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用INTERMEZZO®所需所有资料。请参阅下文为INTERMEZZO的完整处方资料
Intermezzo® (酒石酸唑吡坦)舌下含片, CIV
美国初始批准：1992

适应症和用途
Intermezzo是一种GABAA激动剂适用于当夜间醒后接着难以再睡失眠的治疗所需。(1)
使用的限制：不适用为夜间醒后时与计划起床时间所剩余卧床时间少于4小时患者的治疗 (1)

剂量和给药方法
（1）只有离计划起床时间前还剩余4小时卧床时才服用。 (2.1, 5.1)
（2）Intermezzo应放在舌下和吞咽前允许完全崩解。不应吞服整片。(2.1)
（3）如进餐时或餐后立即服用Intermezzo的作用可能变慢。(2.1)
（4）推荐剂量对妇女是1.75 mg和对男性为3.5 mg，需要时每夜只服1次。(2.2)
（5）当与Intermezzo同时用时可能需较低剂量CNS抗抑郁药。 (2.3)
（6）与 CNS抗抑郁药共同给药：推荐剂量对男性和妇女是1.75 mg。(2.3)
（7）老年患者和有肝受损患者： 推荐剂量对男性和妇女是1.75 mg。(2.4, 2.5)

剂型和规格
1.75 mg和3.5 mg舌下片 (3)

禁忌证
已知对唑吡坦超敏性。(4)

警告和注意事项
（1）CNS抗抑郁药作用：损害警觉性和运动协调。指导患者正确使用。(5.1)
（2）评价共患疾病诊断：如失眠 持续使用7至10天后再次评价。 (5.2)
（3）严重过敏/过敏样反应：曾报道血管水肿和过敏反应。如发生这类反应不要再用。 (5.3)
（4）“睡眠驾驶”和其它复杂行为而不是完全清醒。随剂量和使用其它CNS抗抑郁药和酒精风险增加。立即评价任何新发作的行为变化。(5.4)
（5）抑郁：可能发生抑郁恶化或自杀想法。处方最少片数对避免意向过量是可行的。 (5.5)
（6）呼吸抑郁：在有损害呼吸功能患者中开处方前考虑这个风险。(5.6)

不良反应
最常观察到不良反应(成年患者中> 1%)是头痛，恶心，和疲乏。 (6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Transcept,Inc.电话1-888-619-0188或FDA电话1-800-FDA-1088或http://www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）CNS抗抑郁药, 包括酒精：可能不良增加CNS抗抑郁药作用。(5.1, 7.1)
（2）丙咪嗪[Imipramine]：观察到警觉性减低。(7.1)
（3）氯丙嗪[Chlorpromazine]：观察到警觉性和精神运动性能受损。(7.1)
（4）利福平[Rifampin]：联合应用可能减低效应。 (7.2)
（5）酮康唑[Ketoconazole：联用可能增加效应。(7.2)

特殊人群中使用
（1）妊娠： 根据动物资料, 唑吡坦可能致胎儿危害。(8.1)
（2）儿童使用：Intermezzo的安全性和有效性没有确定。睡前给予唑吡坦， 观察到幻觉(发生率7%) (8.4)

完整处方资料

1 适应症和用途
Intermezzo® (酒石酸唑吡坦唑吡坦)舌下片适用于需要时为夜间醒后难以再睡失眠的治疗。
使用限制：当患者醒后剩余卧床时间比计划起床时间前少于4小时时的夜间失眠不适用Intermezzo治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 重要给药指导
Intermezzo将在床上服用当患者夜间醒后难以再睡。Intermezzo只应在离患者计划起床时间剩余至少有4小时服用[见警告和注意事项(5.1)]。

Intermezzo应放在舌下和吞咽前完全崩解。不应吞服整片。为最佳效应，Intermezzo不应与食物或餐后立即服用。刚在给药前从囊中取出泡。

2.2 基本给药信息
对妇女Intermezzo的推荐和最大剂量是1.75 mg和对男性3.5mg，如夜间醒后难以再睡需要时每夜1片。对妇女和男性推荐剂量不同因为妇女从机体清除唑吡坦速率低于男性[见特殊人群中使用(8.6)]。

2.3与CNS抗抑郁药使用
对正在同时用CNS抗抑郁药男性和妇女推荐Intermezzo剂量为1.75mg。因为潜在相加作用当与Intermezzo共同给药可能需要调整同时CNS抗抑郁药剂量。不推荐Intermezzo与其它镇静-催眠药(包括其它唑吡坦产品) 在睡前或夜间使用[见警告和注意事项(5.1)]。

2.4老年患者中使用
老年患者可能对唑吡坦效应特别敏感。在超过65岁男性和妇女中Intermezzo的推荐剂量是1.75mg，需要时每夜服用1次[见特殊人群中使用(8.5)]。

2.5有肝受损患者中使用
有肝受损患者Intermezzo的推荐剂量是1.75 mg，需要时每夜仅1次[见临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格
可得到Intermezzo为1.75 mg和3.5 mg 片为舌下给药。
Intermezzo 1.75 mg 片是黄色，圆，无包衣，一侧凹入ZZ。
Intermezzo 3.5 mg 片是米色，圆，无包衣，双凸，一侧凹入ZZ。

4 禁忌证
已知对唑吡坦超敏性患者禁忌Intermezzo。观察用唑吡坦反应包括过敏反应和血管水肿[见警告和注意事项(5.3)]。

5 警告和注意事项
5.1CNS抗抑郁药作用和下一天受损
Intermezzo，像其它镇静-催眠药，有中枢神经系统(CNS)抗抑郁药作用。共同给药与其它CNS抗抑郁药(如，苯二氮类，阿片类药物，三环抗抗抑郁药，酒精)增加CNS抑郁的风险。可能需要调整Intermezzo和其它同时CNS抗抑郁药的剂量当Intermezzo与这类药物给药时因为潜在相加作用。不推荐在睡前或夜间使用Intermezzo与其它镇静-催眠药(包括其它唑吡坦产品)[见剂量和给药方法(2.3)]。

在一项驾驶研究中，健康受试者接受Intermezzo剩余时间少于四小时卧床与接受安慰剂受试者比较有驾驶受损的证据[见临床研究(14.2)]。下一天驾驶受损(和精神运动受损)的风险增加如Intermezzo服用剩余卧床时间短于4小时；如服用高于推荐剂量；如共同给予与其它CNS抗抑郁药；或与其它药物共同给药增加唑吡坦血水平。

5.2需要评价共患疾病诊断
因为身体和/或精神疾病可能存在睡眠障碍的表现，应在仔细评价患者后开始失眠的对症治疗。治疗7至10天后恢复治疗失眠失败可能表明存在应被评价的原发精神和/或内科疾病。失眠变坏或出现新想法或行为异常可能是未认识到精神或身体疾病。用镇静-催眠药，包括唑吡坦治疗过程是曾出现这类发现。

5.3严重过敏反应和过敏样反应
首次或随后服用唑吡坦剂量后患者中曾报道涉及舌，声门，或喉血管水肿的病例。有些患者曾有另外症状例如呼吸困难,咽喉闭合，或恶心和呕吐提示过敏反应。有些患者需在急诊室医疗。如血管水肿涉及舌，声门，或喉t，可能发生气道阻塞和致命。用唑吡坦治疗后发生血管水肿或过敏反应患者不应再用Intermezzo。

5.4异常想法和行为变化
用镇静-催眠药包括唑吡坦治疗患者中曾报道异常想法和行为变化。这些变化的某些包括抑制减低(如，进攻性和外向性似乎性格变化), 怪异行为,激动，和失去人性。还曾报道视觉和听觉幻觉。

酒石酸唑吡坦10 mg睡前服用的对照试验中，接受唑吡坦<1%成年有失眠报道幻觉。在一项试验中，睡前用酒石酸唑吡坦0.25mg/kg治疗的儿童患者7%报道幻觉，相比用安慰剂治疗0%[见特殊人群中使用(8.4)]。

在未用过镇静-催眠药以及在经受过镇静-催眠药人们中曾报道复杂行为例如“睡眠驾驶”(即，摄入某种镇静-催眠药后不完全清醒驾驶，有事件失忆)。尽管单独用治疗剂量唑吡坦曾发生行为例如“睡眠驾驶”，唑吡坦与酒精和其它CNS抗抑郁药共同给药，如使用唑吡坦剂量超过最大推荐剂量增加这类行为的风险。由于对患者和社会的风险，应强烈考虑报道“睡眠驾驶”发作患者终止Intermezzo。

服用某种镇静-催眠药后未完全清醒患者中曾报道其它复杂行为(如，正在准备和吃食物，打电话，或性活动)。如与“睡眠驾驶”，患者通常不记得这些事件。还可能发生失忆症，焦虑和其它神经-精神症状。

出现任何关注的新行为体征或症状需要仔细和立即评价。

5.5 有抑郁患者中使用
在主要抑郁患者中用镇静-催眠药治疗，曾报道抑郁的恶化，和自杀念头和行动(包括完成自杀)。这类患者可能存在自杀倾向和可能需要保护措施。在这组患者中故意药物过量是更常见；所以，在任何一次时间应对患者开最低数量片是可行的。.

5.6 呼吸抑郁
尽管在健康受试者或在患者有轻至中度慢性阻塞性肺病(COPD)中用10mg酒石酸唑吡坦催眠剂量研究没有揭示呼吸抑制作用，总觉醒指数[Total ArousalIndex]减低，与最低血氧饱和度减低在一起和有轻至中度睡眠性呼吸暂停患者中用唑吡坦治疗时与安慰剂比较观察到氧饱和度下降的倍数增加低于80%和90%。因为镇静-催眠药有抑制呼吸驱动的能力，对呼吸功能受损患者开Intermezzo处方应谨慎。上市后报告曾报道接受10mg酒石酸唑吡坦患者呼吸功能不全，大多数有原先存在呼吸受损。在有呼吸受损包括睡眠性呼吸暂停和重症肌无力患者中开Intermezzo处方前应考虑呼吸抑郁的风险。

5.7 撤药效应
曾报道迅速减低剂量或突然终止唑吡坦后撤药体征和症状。监视患者耐受性，滥用，和依赖[见药物滥用和依赖(9.2)和(9.3)]。

6 不良反应
在说明书其它章节更详细讨论唑吡坦-治疗患者中下列严重不良反应：
（1）CNS-抗抑郁效应和下一天受损[见警告和注意事项(5.1)]
（2）严重过敏反应和过敏样反应[见警告和注意事项(5.3)]
（3）异常想法和行为变化，和复杂行为[见警告和注意事项(5.4)]
（4）撤药效应 [见警告和注意事项(5.4)]

6.1 临床试验经验
下面是根据两项在成年患者有夜间醒后难以再眠特点失眠的Intermezzo双盲安慰剂-对照试验描述的安全性数据[见临床研究(14.1)]。这些两个试验包括230例和82例分别用3.5 mg和1.75 mgIntermezzo治疗患者。第一项研究是一个三因素交叉睡眠-实验性研究在82例患者(58例女性和24例男性；中位年龄47岁；51%高加索人，44%非洲裔-美国人) 1.75 mg和3.5 mgIntermezzo与安慰剂比较(研究1)。第二项研究是在295例患者(201例女性和94例男性，中位年龄43岁)中一项4-周，平行组在家中研究3.5 mgIntermezzo与安慰剂比较，自发性夜间醒后当需要时使用(研究2)。在研究2中，患者的62%研究夜，夜间服用Intermezzo。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

表1显示在研究2中Intermezzo-治疗(3.5mg)患者其发生率大于安慰剂-治疗患者发生率，发生率2%或更多报道的不良反应。表1中在研究1中对妇女和其它患者服用1.75mg剂量，不良反应发生率相似于用3.5 mg Intermezzo所见发生率。

在全部治疗组中最常报道不良反应是 头痛，恶心，和疲乏。

7 药物相互作用
7.1CNS-活性药物
唑吡坦与其它CNS抗抑郁药共同给药增加CNS抑郁的风险[见警告和注意事项(5.1)]。在健康志愿者几种CNS药物单剂量相互作用研究中评价酒石酸唑吡坦。

丙咪嗪
丙咪嗪与唑吡坦联用除了丙咪嗪的峰水平减低20%外不产生药代动力学相互作用，但有警觉性下降的相加作用。相似地，氯丙嗪与唑吡坦联用不产生药代动力学相互作用，但有警觉性下降和心理运动性能的相加作用。

氟哌啶醇[Haloperidol]
一项研究涉及氟哌啶醇和唑吡坦揭示氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效动力学无影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用不能预测慢性给药时缺乏效应。

酒精
证实酒精和口服唑吡坦间对心理运动性能相加不良效应[见警告和注意事项(5.5)]。

舍曲林[Sertraline]
唑吡坦和舍曲林的同时给药增加对唑吡坦暴露和可能增加唑吡坦的药效学作用。

氟西汀[Fluoxetine]
多剂量酒石酸唑吡坦和氟西汀后观察到唑吡坦半衰期增加(17%)。心理运动性能无相加作用的证据[见临床药理学(12.3)]。

7.2 影响通过细胞色素P450药物代谢的药物
有些已知抑制CYP3A的化合物可能增加对唑吡坦暴露。不知道其它P450酶对唑吡坦暴露的影响。

利福平
利福平，一种CYP3A4诱导剂，显著减低对唑吡坦暴露和药效动力学效应。用利福平与唑吡坦联用可能减低唑吡坦疗效。

酮康唑
酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，增加唑吡坦的药效动力学效应。当酮康唑和唑吡坦一起给药应考虑给予较低剂量唑吡坦。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C.
在妊娠妇女没有唑吡坦的适当和和对照良好研究。尚未在儿童中进行研究评估产前暴露与唑吡坦的影响，但是，当唑吡坦在妊娠结束时使用，特别是当与其它CNS-抗抑郁药服用，曾报道严重新生儿呼吸抑郁病例。目前服用镇静-催眠药生下的儿童，在产后期时可能处于撤药症状风险。还曾报道妊娠期间接受镇静-催眠药母亲生育的婴儿新生儿肌肉松弛[flaccidity]。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿的风险才应使用Intermezzo。

唑吡坦给予妊娠大鼠和兔在剂量大于推荐人用剂量(RHD)3.5 mg/day(约2.8mg/day唑吡坦碱)导致子代不良效应；但是，未观察到致畸胎性。

当 在器官形成期时唑吡坦被给予口服剂量4，20，和100mg游离碱/kg/day至妊娠大鼠，在所有除最低剂量观察到在胎儿头颅骨化剂量-相关减低，在mg/平方米基础上约为RHD15倍。在兔器官形成期s用唑吡坦在口服剂量1, 4,和16mg游离碱/kg/day处理，在最高试验剂量增加胚胎-胎儿死亡和不完全胎儿头颅骨化。在兔中对胚胎-胎儿毒性的无效应剂量在mg/平方米基础上约为人RHD的30倍。妊娠的后期部分时和哺乳期自始至终给予大鼠唑吡坦在口服剂量4，20，和100mg游离碱/kg/day，在所有剂量除最低剂量产生子代生长减低和生存，在mg/平方米基础上约为人RHD的15倍。

8.3 哺乳母亲
唑吡坦排泄至人乳汁。不知道唑吡坦对哺乳婴儿 影响。

8.4 儿童使用
不推荐Intermezzo为儿童使用。尚未确定Intermezzo在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

在一项8-周研究在儿童患者(年龄6至17岁)有伴随ADHD失眠，一口服酒石酸唑吡坦溶液剂量在0.25mg/kg在睡前与安慰剂比较不减低睡眠潜伏期。接受唑吡坦儿童7%患者报道幻觉；无接受安慰剂儿童患者报道幻觉。

8.5 老年人使用
在老年患者中需要调整Intermezzo剂量。在老年人中镇静药物可能至精神混乱和过度-镇静；老年患者一般应开始用Intermezzo低剂量和严密观察[见剂量和给药方法(2.4),和临床药理学(12.3)]。

临床试验经验与在睡前给予其它唑吡坦制剂(5mg至10 mg口服酒石酸唑吡坦)：
在美国共计154例患者对照临床试验和在非美国897例患者临床试验接受口服唑吡坦为 ≥60岁。对合并美国患者接受口服酒石酸唑吡坦在剂量≤ 10mg或安慰剂，对唑吡坦有三种不良反应发生在发生率至少3%和对唑吡坦发生率至少安慰剂发生率2倍(见表2)。

老年患者中跌交：
共 计30/1,959例(2%)非美国患者接受其它唑吡坦制剂(5 mg至10mg口服酒石酸唑吡坦)报道跌交，包括28/30例(93%)为 ≥ 70岁。这些28例患者中，23例(82%)接受酒石酸唑吡坦剂量> 10mg。共计24/1,959例(1%)非美国患者接受唑吡坦报道精神混乱，包括18/24例(75%)≥70岁。这些18例患者中，14(78%)是接受酒石酸唑吡坦剂量 >10 mg。

在老年人患者中Intermezzo的剂量是1.75mg以减少运动和/或认知性能受损相关的不良效应和对镇静-催眠药不寻常的敏感性。

8.6 药代动力学中性别差异
舌下给予3.5 mg剂量后妇女从机体清除酒石酸唑吡坦以比男性较慢(2.7 mL/min/kg相比4.0mL/min/kg)。女性受试者与男性受试者比较，相同剂量唑吡坦的Cmax和AUC参数约较高45%。妇女与男性比较在给定剂量时酒石酸唑吡坦血水平较高，对妇女Intermezzo的推荐剂量为1.75 mg，和对成年男性推荐剂量为3.5 mg。

9 药物滥用和依赖
9.1 受控物质
美国联邦管理酒石酸唑吡坦被分类为表IV受控物质。

9.2 滥用
滥用和成瘾是单独和不同的来自身体依赖和耐受性。滥用特点是为非医疗目的药物滥用，往往与其它精神活性物质联用。耐受性是一种适应状态其中暴露于一种药物诱发变化导致随时间减低一种或更多药物效应。耐受性可能对药物的想要和不想要效应和对不同效应可能以不同速率发展。

成瘾是一种主要的，慢性，神经学疾病有遗传，心理和环境因子影响其发展和表现。其特征是行为包括以下一种或更多：药物使用控制受损，强迫使用，尽管损害继续使用，和渴望。药物成瘾是可治愈的疾病，用多学科方法，但常见复发。

以前药物滥用者中滥用潜能的研究发现单剂量40 mg口服酒石酸唑吡坦效应是相似的，但不相同，对地西泮[diazepam安定]20mg，而10 mg 口服酒石酸唑吡坦与安慰剂难以区别。

因为有药物或酒精成瘾或滥用史的人增加对唑吡坦误用，滥用和成瘾的风险，接受Intermezzo时应仔细监视。

9.3 依赖
身体依赖性是一种适应状态表现为一种特异性撤药综合征可因突然停药，迅速减低剂量，减低血药水平，和/或 给予拮抗剂产生。

镇 静-催眠药突然终止后曾产生撤药体征和症状。这些报道的症状范围从轻度烦躁不安和失眠至撤药综合征可能包括腹部和肌肉痉挛，呕吐, 出汗,震颤，和抽搐。在美国临床试验报道下列不良事件被认为符合对简单镇静-催眠药撤药的DSM-III-R标准s与其它口服唑吡坦制剂安慰剂取代后，末次唑吡坦治疗后48小时内发生：疲乏，恶心，脸红, 头晕，失控哭泣，呕吐，胃痉挛，惊恐发作,神经紧张，和腹部不适。这些报道的不良事件发生在发生率1%或更低。但是，可供利用资料不能提供可靠的发生率估计值，如有，依赖在推荐剂量时治疗。曾收到使用口服酒石酸唑吡坦结果的滥用，依赖，和撤药的上市后报告。

10 药物过量
10.1 体征和症状
在上市后经验中，单独口服酒石酸唑吡坦或与CNS-抗抑郁剂联用过量，意识受损范围从嗜睡至昏迷，心血管和/或呼吸损害，和曾报道致命性结局。

10.2 推荐治疗
应使用一般对症和支持性措施适宜时与立即洗胃在一起。需要时应静脉给液体。用氟马西尼[flumazenil]曾显示减低唑吡坦的镇静-催眠效应和所以氟马西尼可能有用；但是，氟马西尼给药神经学症状(抽搐)的出现有贡献。如同药物过量的所有病例，应监视呼吸，脉搏，血压，和其它适当体征和应用一般支持性措施。应用适当的医疗干预治疗低血压和CNS抑郁。唑吡坦药物过量后应撤去镇静药,即使存在激动。尚未确定药物过量的治疗中透析的价值，尽管在患者有肾衰接受治疗剂量血液透析研究曾显示唑吡坦不能透析。

如同所有药物过量处理，应考虑多次摄入可能性。卫生保健提供者可能考虑联系美国中毒控制中心为催眠药物 药物过量处理更新资料。

11 一般描述
Intermezzo含酒石酸唑吡坦，一种咪唑并吡啶[imidazopyridine]类的非-苯二氮类催眠药。为舌下给药可得到1.75mg和3.5 mg规格的Intermezzo片。Intermezzo舌下含片意向放在舌下，药片在那里崩解。
Intermezzo舌下含片含碳酸氢钠，碳酸盐缓冲。
在化学上,酒石酸唑吡坦是N,N-6-trimethyl-2-p-tolylimidazo[1,2-α]pyridine-3acetamideL-(+)-tartrate (2:1).

酒石酸唑吡坦是一种白色至米白色结晶粉难溶于水，酒精，和丙二醇。分子量764.88。

每Intermezzo片包括以下无活性成分：甘露醇，山梨醇，交聚维酮，二氧化硅，碳酸钠，碳酸氢钠，羧甲基纤维素钠，硬脂酰醇富马酸钠，天然和人工荷兰薄荷调料，二氧化硅胶体，和三氯蔗糖。1.75mg片还含黄色氧化铁，而3.5 mg 片含米色氧化铁。

12 临床药理学
12.1 作用机制
唑吡坦，酒石酸唑吡坦的活性部分，是一种催眠药物有化学结构与苯二氮类，巴比妥类，或有已知催眠性质其它药物无关。它与一个GABA-BZ复合物相互作用和共享苯二氮类某些药理学性质。与苯二氮类相反，非选择性地结合和激活BZ受体亚型，唑吡坦在体外与BZ1受体alpha1/alpha5亚单位高亲和力比值优先结合。唑吡坦选择性结合在BZ1受体不是绝对的，但它可能解释在动物研究中相对缺乏肌肉松弛剂和抗痉挛剂效应以及在人唑吡坦在催眠剂量研究中保留深睡眠(3和4期)作用。

12.3 药代动力学
吸收
Intermezzo给药后在舌下腔内崩解。平均，在两种性别Intermezzo都迅速吸收，跨越研究平均Tmax约35分至约75分。

在 健康正常志愿者(年龄21至45岁)给予3.5 mg Intermezzo，妇女平均Cmax和AUC分别为77 ng/mL和296ng•h/mL，男性平均Cmax和AUC分别为53 ng/mL和198 ng•h/mL。妇女1.75 mgIntermezzo剂量平均Cmax和AUC分别为37 ng/mL和151 ng•h/mL。


食物分别减低Intermezzo 3.5mg总Cmax和AUC分别42%和19%，和延长达峰暴露(Tmax)至接近3小时。为最佳效应，不应与餐或餐后给予Intermezzo。

分布
根据用口服唑吡坦得到的资料，发现总蛋白结合93% ± 0.1%和余下恒定独立浓度40 ng/mL和790 ng/mL间。

代谢
根据用口服唑吡坦得到的资料，酒石酸唑吡坦被转化为无活性代谢物主要通过肾排泄消除。

消除：
单剂量3.5 mg Intermezzo舌下片的消除半衰期约2.5小时(范围1.4至3.6小时)。

特殊人群
老年人：对Intermezzo推荐剂量是1.75 mg。1.75 mg和3.5mg剂量Intermezzo药代动力学研究显示血浆Cmax和AUC0-4 hr，老年受试者与非-老年人受试者比较，在3.5mg剂量后分别较高34%和30%。老年人受试者与非-老年人受试者比较1.75 mg观察到Cmax和AUC持续较低于3.5mg剂量，但在非-老年人受试者中持续较高于1.75 mg剂量。消除半衰期保持不变。

肝受损:在8例慢性肝功能不全患者与正常肝功能受试者比较口服酒石酸唑吡坦的药代动力学结果。肝受损受试者与正常功能受试者比较。口服酒石酸唑吡坦单次剂量20mg后，发现平均Cmax和AUC分别较高2倍(250 ng/mL相比499 ng/mL)和5倍(788 ng•hr/mL相比4203ng•hr/mL)，Tmax无变化。在肝硬变患者平均半衰期9.9 hr(范围：4.1至25.8hr)大于受试者与正常功能受试者观察到的2.2 hr (范围：1.6至2.4hr)。应按照患者中肝功能不全调整剂量[见剂量和给药方法(2.5)]。

肾受损：在 11例有终末肾衰(平均ClCr= 6.5 ± 1.5 mL/min)进行血液透析，每周3次患者，被给予酒石酸唑吡坦每天口服10mg共14或21天研究酒石酸唑吡坦的药代动力学。在校正基线浓度后首次和末次给药天间未观察到Cmax，Tmax，半衰期，和AUC统计上显著差别。唑吡坦是不能血液透析的。14或21天后未出现未变化药物的蓄积。肾受损患者唑吡坦的药代动力学无显著差别。No dosageadjustment is necessary in有肾受损患者中无需调整剂量。

药物相互作用
CNS-抗抑郁药
唑吡坦与其它CNS抗抑郁药的共同给药增加CNS抑郁的风险[见警告和注意事项(5.1)]。在健康志愿者几种CNS药物单剂量相互作用研究中评价酒石酸唑吡坦。丙咪嗪与唑吡坦联用不产生药代动力学相互作用除了丙咪嗪的峰水平减低20%，但有警觉性下降的相加作用. 相似地,氯丙嗪与唑吡坦联用不产生药代动力学相互作用，但有警觉性下降和心理运动性能的相加作用。

一项研究涉及氟哌啶醇和唑吡坦揭示氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效动力学无影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用不能预测慢性给药后缺乏效应。

显示酒精和口服唑吡坦间 一种对心理运动性能的相加不良效应[见警告和注意事项(5.4)]。

在睡前连续5次夜间给予口服酒石酸唑吡坦10 mg存在舍曲林50mg后(在在女性健康志愿者中17次连续每天给药，在上午7:00)，Cmax显著较高(43%)和Tmax显著减低(-53%)。舍曲林和N-去甲基舍曲林的药代动力学不受唑吡坦影响。

在 男性志愿者中与单剂量酒石酸唑吡坦10 mg和氟西汀20mg在稳态水平的相互作用研究未显示任何临床意义的药代动力学或药效动力学相互作用。当在健康女性中多剂量唑吡坦和氟西汀给予在稳态时和评价浓度，观察到唑吡坦半衰期增加(17%)。无在心理运动性能相加作用的证据。

影响通过细胞色素P450药物代谢的药物
有些已知抑制CYP3A的化合物可能增加对唑吡坦的暴露。不知道其它P450酶抑制剂对唑吡坦的药代动力学的影响。

在男性志愿者中一项单剂量相互作用研究用酒石酸唑吡坦10 mg和伊曲康唑[itraconazole]200mg在稳态水平导致酒石酸唑吡坦AUC0-∞增加34%，未检测到唑吡坦对主观睡意，姿势摇摆，或心理运动性能的药效动力学效应。

在 女性受试者酒石酸唑吡坦10 mg和利福平600mg在稳态水平的一项单剂量相互作用研究显示唑吡坦的AUC(-73%)，Cmax(-58%)，和T1/2(-36%)显著减低与酒石酸唑吡坦的药效动力学效应一起显著减低。利福平，一种CYP3A4诱导剂，显著减低对唑吡坦的暴露和药效动力学效应。

一 项单剂量相互作用研究用酒石酸唑吡坦5 mg和酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，给予200mg煤田次共2天与单独唑吡坦比较，增加唑吡坦的Cmax(30%)和唑吡坦的总AUC (70%)和延长消除半衰期(30%)同时增加唑吡坦的药效动力学效应。当酮康唑和唑吡坦同时给予时应考虑用较低剂量的唑吡坦。

与唑吡坦无相互作用的其它药物
一项研究涉及西咪替丁[cimetidine]/酒石酸唑吡坦和雷尼替丁[ranitidine]/酒石酸唑吡坦联用揭示任何其它药物对唑吡坦的药代动力学或药效动力学无影响。

酒石酸唑吡坦对地高辛[digoxin]药代动力学无影响和在健康受试者中与华法林[warfarin]给药不影响凝血酶原时间。

13 非临床毒理学
13.1癌发生，致突变性，生育能力受损
癌发生: 唑吡坦在食物中被给予大鼠和小鼠共2年在剂量4，18，和80mg游离碱/kg/day。在小鼠中，这些剂量在mg/平方米基础上分别约为推荐人剂量(RHD)3.5 mg/day(约2.8mg唑吡坦游离碱)的7，30，和140倍。在大鼠中，这些剂量在mg/平方米基础上分别约为RHD的15，60，和280倍。在小鼠中未观察到致癌性潜能的证据。在大鼠中在中和高剂量见到肾肿瘤(脂肪瘤，脂肪肉瘤)。

突变发生: 唑吡坦在体外(细菌反向突变，小鼠淋巴瘤，和染色体畸变)和在体内(小鼠微核)遗传毒性试验是阴性。

生育能力受损:在雌性中交配前和期间和继续直至分娩天25，口服给予大鼠唑吡坦(剂量4，20，和100mg游离碱/kg/day)，在最高试验剂量导致动情周期不规则和延长性交间隔。在mg/平方米基础上对这些发现的无效应剂量约为RHD的70倍。在任何试验剂量无生育能力受损。

14 临床研究
14.1夜间醒后试验
在两项有夜间(MOTN)醒后难以再眠特征失眠患者随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究1和2)在中评价Intermezzo。在这些研究中，患者的诊断符合被精神疾病诊断和统计手册(DSM-IV-TR)定义的主要失眠和每周至少有三次延长的夜间MOTN醒来时间长度至少30分钟。.

睡眠实验研究(时间表给药)
在一项双盲，安慰剂-对照，3-阶段交叉睡眠实验研究(研究1)在成年患者年龄19至64岁(N=82；女性58例，男性24例)有夜间醒后难以再眠史评价。主要结局测量是持久性睡眠延迟(LPS)。

剂 量3.5 mg和1.75mg的Intermezzo与安慰剂比较，显著减低时间表夜间醒后客观(通过多导睡眠图)和主观(患者-估计)睡眠潜伏期两方面。女性接受1.75mg Intermezzo和男性接受3.5 mg Intermezzo对睡眠潜伏期效应相似。

门诊患者研究(需要时给药)
在成年年龄18至64岁(N=295；201例妇女，94例男性)有夜间醒后难以再眠患者Intermezzo一项双盲，安慰剂-对照4-周门诊患者研究中评价。有夜间醒后难以再眠至少有 4 小时剩余时间卧床患者在需要时(prn)基础上服用研究药物(3.5 mgIntermezzo或安慰剂)。对Intermezzo 3.5 mg与安慰剂比较夜间醒后再睡眠时间主观(患者-估计)显著较短。

14.2特殊的安全性研究
驾驶研究
在40例健康受试者中进行一项随机化，双盲，安慰剂-对照，阳性-对照，单中心，四阶段，交叉研究评价夜间给予Intermezzo对下一个早晨驾驶性能的影响。四次随机化治疗包括驾驶前四小时Intermezzo3.5 mg。

驾驶前3小时Intermezzo 3.5mg，安慰剂，和一种阳性对照(一种未批准的镇静-催眠剂)在驾驶前9小时给药。

主要结局测量是在横向位置的标准偏差的变化(SDLP)，驾驶受损的一种测量。用一种对称性分析分析结果，确定从自身在安慰剂条件下SDLP变化受试者的比例是统计上显著高于反映临床意义驾驶受损的阈值。

当服用Intermezzo后3小时后开始驾驶，对1例受试者(一例23-岁妇女)由于嗜睡试验不得不终止。总体而言，对称性分析显示在3小时时统计上显著损害效应。当服Intermezzo后4小时开始驾驶，未发现统计上显著受损，但Intermezzo数值上比安慰剂差。在驾驶研究中未测定血唑吡坦水平，和研究未设计特异性血水平与受损程度的相关。但是，按照对称性分析在SDLP变坏患者中唑吡坦的估算血水平被认为存在驾驶受损风险。在有些妇女中，3.5 mg剂量Intermezzo导致给药后4或更多小时唑吡坦血水平仍在或有时相当大高于此水平。所以，推荐剂量对妇女是1.75mg。妇女1.75 mg剂量和男性3.5mg剂量后4小时有些患者可能仍保持对SDLP的小负性效应，不能完全除外对驾驶潜在负性效应。

反弹效应
在睡前给予其它唑吡坦制剂(5 mg至10mg口服酒石酸唑吡坦)进行的研究中，研究在停药后夜间评价睡眠中在推荐剂量时未见客观(多导睡眠图)失眠反弹的证据。在老年人中在高于推荐剂量口服酒石酸唑吡坦5mg剂量治疗后第一晚有主观睡眠受损的主观证据。

在对照研究中记忆受损
在 成年对照研究中在睡前5 mg至10mg口服酒石酸唑吡坦给药后，用客观测量记忆未产生下一天记忆受损恒定一致的证据。但是，一项研究涉及酒石酸唑吡坦剂量10 mg和20mg，峰药物效应时(药后90分钟)受试者存在下一天早晨资料的回忆显著减低，即，这些受试者经受顺行性遗忘[顺行性遗忘]。从不良反应数据对发生顺行性遗忘伴随给予口服酒石酸唑吡坦也有主观性证据，主要是高于10 mg剂量。

16如何供应/贮存和处置
各种舌下片是个别地包装在单位-剂量袋内的铝箔泡。Intermezzo 1.75mg片是黄色，圆，无包衣，一侧凹入ZZ和供应为：
NDC号67213-175-01；大小：单位-剂量袋含舌下片铝箔泡内
67213-175-31 30单位-剂量袋纸箱

Intermezzo 3.5 mg片是米色，圆，无包衣，双凸形一侧凹入ZZ和供应为：
NDC号67213-350-01；大小：单位-剂量袋含舌下片铝箔泡内
67213-350-31 30单位-剂量袋纸箱

贮存和处理
贮存在20°C至25°C间(68°F至77°F)。外出允许15°C和30°C (59°F和86°F)间。保护免受潮湿。
应指导患者不应从单位剂量袋中取出泡直至 患者准备好服用内部舌下片。

17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南).
告知患者和其家庭关于用Intermezzo治疗的获益和风险。告知患者用药指南的可供利用性和指导他们开始用Intermezzo治疗前和与每次再处方时阅读用药指南。每位患者开始治疗前复习Intermezzo用药指南。指导患者或护理员Intermezzo应按处方服药。

CNS抗抑郁药作用和下一天受损
告诉患者Intermezzo有潜能引起下一天受损，和如不仔细遵循给药指导此风险增加。告诉患者给药后等待至少4个小时和驾驶前直至他们感觉完全清醒或从事其它需要其安全精神警觉性的活动。

严重过敏反应和过敏样反应
告知患者用唑吡坦曾发生严重过敏反应和过敏样反应。描述这些反应体征/症状和建议患者如它们任何发生立即寻求医学注意。

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