爱华网<多巴胺能的临床效应-中脑-边缘(含犒赏)/中脑-皮质/黑质-纹状体/下丘脑-漏斗通路-喻东山>
在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路、二是中脑-皮质通路、三是黑质-纹状体通路、四是下丘脑-漏斗通路，而犒赏通路则属于中脑-边缘通路，下面将介绍这些通路激动时的临床效应。
一．中脑-边缘通路
⒈激动：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常的系统去解释异常的体验时[1]，表现为妄想。
⒉阻断：抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。
二．中脑-皮质通路
⒈激动：由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能增强时，激动突触后膜上的D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。
⒉不典型抗精神病药：不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。
3．舒必利：舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。
4．拟多巴胺药：拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也强化中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能[2]，但同时激活中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，必须有抗精神病药保驾。
三．黑质纹状体通路
⒈激动：从黑质和红核后区到纹状体的通路，称黑质-纹状体通路，该通路经多巴胺传导，故又称黑质-纹状体多巴胺能通路。当左旋多巴激活该通路时，激动纹状体D2受体，抑制肌张力，改善帕金森氏综合征[2]。
⒉阻断：抗精神病药阻断D2受体，增加肌张力，引起药源性帕金森氏综合征、静坐不能和急性肌张力障碍。尽管多巴胺降低80%以上才引起帕金森氏综合征，但只要稍有降低，叩击试验即受到明显损害，故叩击试验能敏感反映纹状体多巴胺降低的程度。
四．下丘脑-漏斗通路
从下丘脑到垂体的通路，称下丘脑-漏斗通路，因从下丘脑的灰结节到漏斗，故又称结节-漏斗通路[3]，该通路由多巴胺传导，故又称结节-漏斗多巴胺能通路。该通路释放多巴胺时，激动突触后膜上的D2受体，强效抑制催乳素释放。溴隐亭和阿立哌唑为多巴胺D2受体部分激动剂，能降低催乳素浓度[2]。相反，抗精神病药阻断D2受体，催乳素脱抑制性升高，引起高催乳素血症。
五．犒赏通路
⒈激动：下丘脑外侧-内侧-前脑-膈区（包括伏膈核）-中脑被盖区，这一通路称犒赏通路，该通路由阿片肽传导，由多巴胺所促进。当多巴胺激活该通路时，强化服药行为。
⒉滥用物质：阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。这些物质均增加该通路的多巴胺能，在伏膈核激动了阿片传导，进而激动“强化中枢”（腹侧被盖区），引起快感和寻药动力，导致药物滥用；促进成瘾（如病理性赌博）和强迫（如主观不确定性）[4]。
3．治疗选择：选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）拟5-羟色胺能，激动多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体，抑制多巴胺释放，从而抑制多巴胺能传导，引起动力不足和精神迟钝，治疗病理性赌博和强迫症；苯二氮卓类药物通过拟γ-氨基丁酸A型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。
六．致强迫
㈠多巴胺致强迫的证据和机理
⒈强迫症病人的多巴胺浓度高：神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高[4]，D2受体向下调节，提示强迫症病人的基底节突触多巴胺水平增高。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的COMT等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高。当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，平时表现为工作学习过于认真；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。
⒉多巴胺激动剂恶化强迫：健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状 。
⒊激动D1～D3受体引起类强迫行为：长期刺激动物的D1受体，引起类似人类的强迫行为。当拮抗D1受体时，抵消此效应；选择性D2和D3受体激动剂喹吡罗（Quinpirole）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为[4]。Metin等开放性研究证明，20例难治性强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂）325mg/d强化SSRI治疗，95%的病人显著改善[4]。可是，我们对1例难治性强迫症用舒必利阻断D2和D3受体，并无治疗效果。
⒋多巴胺致强迫的机理：强迫症病人的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制前额皮质内侧部功能，本来前额皮质内侧部能抑制杏仁核，当前额皮质内侧部被抑制后，杏仁核脱抑制，易获得并表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。
⒌不典型抗精神病药可恶化强迫的机理：不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的D1受体，前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状[4]。
㈡抗多巴胺能治疗
⒈溴隐亭的矛盾效应：溴隐亭为多巴胺D2受体部分激动剂，在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状[4]。机制可能是：动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺D2受体，致刻板行为；强迫症病人中枢多巴胺能亢进，溴隐亭部分拮抗多巴胺D2受体，抗强迫症状。
⒉单用典型抗精神病药：在氯丙嗪介绍后3年，对75例强迫症及强迫障碍门诊病人用氯丙嗪治疗，以安慰剂对照，结果发现，氯丙嗪缓解强迫症状令人失望。此后再无类似对照研究。仅零星病例报告有效。一般认为，单用典型抗精神病药治疗强迫症无效。
⒊单用不典型抗精神病药：McDougle等单用氯氮平治疗12例难治性强迫症病人10周，无明显功效。尚无对照研究证明，单用利培酮、奥氮平、奎硫平或齐拉西酮治疗强迫症有效。却有病例报告表明，不典型抗精神病药引起强迫 [4]。
⒋典型抗精神病药强化SSRIs：哌咪清和氟哌啶醇强化SSRIs治疗难治性强迫症，已证明有效，特别是共患慢性抽动障碍或分裂性人格障碍者[4]。
⒌不典型抗精神病药强化SSRIs：低剂量利培酮、奥氮平和奎硫平强化SSRIs治疗难治性强迫症，6～8周有效。
七．其他多巴胺能效应
⒈抗抑郁：多巴胺引起唤醒[5]，激活感觉，激活精神运动性，提高动力和增加性欲。当多巴胺能减退时，引起思睡、人格解体、精神运动性阻滞、兴趣减退和性欲减退，即阻滞性抑郁。
抑郁症病人为了自我治疗，常滥用酒精、尼古丁、可卡因和阿片，激动“强化中枢”，籍以增加多巴胺能，抗抑郁。氯氮平通过阻断5-HT2A受体而增加多巴胺释放，既治抑郁，又改善物质滥用。利他林、溴隐亭和低剂量舒必利拟多巴胺能，抗抑郁；三环抗抑郁药通过抑制突触前膜上的D2受体敏感性而促进多巴胺释放，并增加突触后膜上D2受体的敏感性，抗抑郁。
⒉致躁狂：拟多巴胺药左旋多巴和溴隐亭能促发躁狂，这在双相抑郁尤为常见。相反，抗精神病药、碳酸锂、卡马西平和丙戊酸钠均抗多巴胺能，抗躁狂。
⒊社交焦虑症：社交焦虑症的多巴胺能低下有5方面证据：⑴胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体D2受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与D2受体少相关联[6]；⑵抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；⑶社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；⑸社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少， D2受体结合低[7]。
单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3者浓度升高，而三环抗抑郁药以阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差 [7]。提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金刚烷胺治疗社交焦虑症理论上应有效，但有待临床验证。
⒋唤醒和激越：当多巴胺增强时，对兴趣或厌恶的刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾。当对厌恶刺激反应增强时，引起激越。多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：⑴丁氨苯丙酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍[8]；⑵抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应[9]；⑶苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑷心境稳定剂能升高γ-氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应[10]；⑸强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。
⒌改善性欲：多巴胺通过激动下丘脑神经元或骶髓的副交感核群，促进性欲、性唤醒和勃起， 多巴胺激动剂（如丁氨苯丙酮）可提高性欲和降低射精阈。而多巴胺阻断剂（如抗精神病药）则抑制性欲，延长射精潜伏期，并通过高催乳素血症而抑制睾酮，导致阳痿。
⒍治疗注意缺陷多动障碍：利他林阻断多巴胺回收，增加突触间隙多巴胺浓度，治疗注意缺陷多动障碍。
