爱华网洋地黄类药物的药理作用及临床应用
孙守华
甘肃省镇原县中医医院（甘肃镇原744500）
关键词：洋地黄 药理作用 临床应用 不良反应
洋地黄类药物作为正性肌力药物的代表用于治疗心力衰竭（以下简称心衰）已有200余年的历史，虽然说近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的问世，心衰的治疗有了根本性变革，ACEI成为心衰治疗的“基石”，洋地黄类药由原来的主导地位变为辅助地位，但仍是价廉、有效、较安全的治疗心衰不可缺少的常用药物。现讨论洋地黄临床应用中的一些问题。
1 药理作用［1］
1.1正性肌力作用
洋地黄的正性肌力作用是一种对心肌的直接作用。其机制是洋地黄抑制心肌细胞膜Na＋—K＋—ATP酶的泵功能，使Na＋从细胞内泵出减少，造成每个心动周期的早期，细胞内Na＋浓度暂时性升高。因此，通过Na＋—Ca2＋交换的载体机制增加Ca2＋的流入，细胞内Ca2＋浓度升高，使心肌收缩成分的激动增加，收缩力增强，产生正性肌力作用。
1.2迷走神经兴奋作用
对迷走神经系统的兴奋作用是洋地黄的一个独特的优点。可以对抗心衰时交感神经兴奋的不利影响。
1.3神经内分泌的调节作用
心衰的病理生理特点是神经内分泌活动增强，最显著特点是交感神经活动增加，表现为明显的儿茶酚胺（CA），精氨酸加压素（AVP），心钠素（ANP）和肾素—血管紧张素—醛固酮系统的活性增高。心衰的进展与神经内分泌的激活有关，洋地黄能够延迟、抑制、减弱这种激活。这是其用于心衰治疗的重要机制之一。
1.4利尿作用
直接作用于肾小管，抑制肾小管对Na＋的再吸收，起直接的排钠利尿作用。此外还有人证实洋地黄减轻心衰患者血浆中肾素活性，减少醛固酮的分泌，进而终止了由于水钠储留引起的AVP的分泌过多，因而产生明显的利尿作用。
1.5电生理作用
一般治疗剂量下，洋地黄可抑制心脏传导系统，对房室交界区的抑制最为明显。大剂量时可提高心房、交界区及心室的自律性，当血钾过低时，更易发生各种快速性心律失常。
2 洋地黄制剂
洋地黄制剂按起效时间可分为两种：一种为速效制剂，以毛花苷C（西地兰）及毒毛花甙K等为代表，另一种为缓效制剂，以地高辛及洋地黄毒苷等为代表。目前常用的有：①毛花苷C：适用于急性心衰或慢性心衰加重时，特别适用于心衰伴快速心房颤动者。静脉注射后10min起效，0.5～2h达高峰。每次0.2～0.4mg稀释后静注，如病情需要4～6h后可重复应用，24h总量0.8～1.2mg。②地高辛：适用于中度心衰维持治疗。口服后经小肠吸收2～3h血浓度达高峰。4～8h获最大效应。地高辛85％由肾脏排出，10％～15％由肝胆系统排至肠道。半衰期为1.6天，连续口服相同剂量7天后血浆浓度可达有效稳态。每日0.125～0.25mg。对70岁以上或肾功能不良的患者，地高辛每日0.125mg，并应与利尿药、ACEI或β－受体阻滞剂联合应用。
3 临床应用
洋地黄主要用于治疗心衰和某些类型的心律失常。
3.1适应症和禁忌症
3.1.1心衰
⑴适应症
目前认为：NYHAⅡ～Ⅳ级的以收缩功能障碍为主，尤其伴心脏扩大、窦性心动过速或室上性快速型心率失常的心衰患者，对伴有心房颤动而心室率快者疗效更好［2］。但对不同病因所致的心衰对洋地黄的治疗反应不尽相同。
①疗效较好的心衰类型：扩张型心肌病、陈旧性心肌梗死、二尖瓣关闭不全为主的心脏瓣膜病、主动脉瓣病变、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的心衰。
②疗效较差的心衰类型：对于代谢异常而发生的高排血量心衰如贫血性心脏病、甲状腺功能亢进以及心肌炎等所致心衰洋地黄治疗效果欠佳。右心衰竭可使用洋地黄、但疗效不佳。
③无效的心衰类型：洋地黄不改善舒张功能，单纯舒张性心衰无效。当舒张功能不全合并快速房扑或房颤，或舒张功能不全与收缩功能不全并存时适宜使用洋地黄，并应与改善舒张功能的药物合用，且应注重病因治疗。
④可预防用的心衰类型：曾有心衰史患者或疑有潜在心功能低下者，在施行手术、妊娠、分娩或并发其他严重疾病时，可预防性酌情应用洋地黄，以防心衰发生。
⑵禁忌症
①绝对禁忌症：洋地黄中毒心衰；洋地黄过敏。
②相对禁忌症：肺源性心脏病导致右心衰，常伴低氧血症，洋地黄效果不好且易于中毒，一般不用，但伴快速性心房颤动或感染已控制而心衰未纠正可谨慎应用洋地黄。急性心肌梗死（AMI），尤其是最初24h内尽量不用洋地黄。此时心衰主要由心肌坏死和缺血引起，洋地黄仅增加正常心肌收缩力，对坏死心肌并无作用；洋地黄还会增加心脏收缩的不协调性及心肌耗氧量；加之此时交感神经过度兴奋及缺血心肌对洋地黄的敏感性增加，又会诱发心律失常。若AMI心衰合并快速房扑、房颤或房速时可使用洋地黄，但应酌情减量，且宜用快速制剂。如毛花苷C0.2mg静注后，如心率减慢，1h后再用0.1～0.2mg，如仍无效可加用异搏定2～3mg静注，则往往能奏效。有人将地高辛及硝普钠伍用，减轻前后负荷，对AMI伴心衰的治疗更适宜。肥厚型心肌病无论有无流出道梗阻均为舒张功能障碍，梗阻型者单独使用包括洋地黄在内的正性肌力药物又会加重流出道梗阻。因此，无心衰时首选β－受体阻滞剂，忌用洋地黄；晚期心脏扩大合并收缩性心衰或合并室上速、快速房扑及房颤时，应在改善舒张功能药物基础上谨慎合用洋地黄。窦性心律的单纯二尖瓣狭窄忌用洋地黄。二尖瓣狭窄时，左室负荷并不重，只有减慢心率、延长舒张期，方能增加左房对左室的充盈以减轻肺淤血，增加心排血量。洋地黄减慢窦性心率作用不明显，用后反会因右室收缩加强、进入肺循环血量增加而加重肺淤血。伴有心房颤动、心房扑动可谨慎应用洋地黄。巨大心脏等情况下合并心衰洋地黄应慎用或不用，即使应用剂量宜小。心肌外机械因素，如心包填塞、缩窄性心包炎者，应避免使用洋地黄。
3.1.2心律失常
⑴适应症
心房纤颤的主要危险在于心房的频数冲动经房室传导系统到达心室，致使心室速率过快、泵血功能受损，甚至诱发心衰，是洋地黄临床应用的主要适应证。洋地黄延缓房室传导，有效减慢心室率，使心脏泵血功能得到保护。用于心房扑动，可减慢心室率，并促使心房扑动转为窦性心律。阵发性室上性心动过速，用速效静注制剂如去乙酰毛苷，通过延长房室结不应期，达到中断折返冲动、终止心动过速的目的［3］。
⑵禁忌症
①绝对禁忌症：洋地黄中毒心律失常；洋地黄过敏。
②相对禁忌症：I度房室传导阻滞（AVB）慎用洋地黄。Ⅱ、Ⅲ度以上AVB伴心竭时，最好在起搏器下使用。病态窦房结综合征，若安置人工起搏器后，心力衰竭仍持续存在，则可用洋地黄。预激综合征合并旁道前传的房扑和房颤禁用洋地黄，因其缩短旁道不应期，同时延长正道不应期，用后会使旁道下传的心室率进一步加快、有诱发室速和室颤的危险。预激综合征合并逆向型室上性心动过速也应慎用洋地黄。电复律前24h，禁用洋地黄。
3.2 用法与用量
3.2.1全效量—维持量给药法
为传统的给药方法。先给予全效量（洋地黄化量），待出现充分疗效后再给予保持这一疗效的维持量。⑴全效量给予：①速给法：在24h内给足全效量（适于危重病例且2周内未用过长效洋地黄者）。选用速效洋地黄制剂：毛花苷C首剂0.4～0.8mg，以葡萄糖注射液20～40ml稀释后缓慢静注（注射不少于5min），隔2～4h后若未达到满意效果，可再给予0.2～0.4mg，至达全效量1～1.6mg。或毒毛花苷K首剂0.25mg，以葡萄糖注射液20～40ml稀释后缓慢静注（不少于5min），隔2h按需给予0.125～0.25mg，至达全效量0.5mg。②缓给法：在2～3天内给足全效量（适于病情轻缓者及2周内用过长效类洋地黄者）。选用中效类的地高辛：口服，首剂0.25～0.5mg，以后每隔6～8h给予0.25mg，至达全效量1.25～2.5mg。⑵维持量给予：常选用地高辛0.25～0.5mg/日，顿服。
多用于急性重症者，因易中毒，目前已很少应用。
3.2.2先速后缓给药法
先用速效制剂，后换用缓效制剂，衔接的快慢依心衰程度和心率而定。如先静脉使用毛花甙丙0.2～0.4mg/日，共1～3日，病情好转后改用口服地高辛0.125～0.25mg，每日1次，约1周达稳态血药浓度。70岁以上或肾功能减退者宜用0.125mg，1日或隔日1次。多用于急性重症心衰，目前应用较广，我们临床上多用。
3.2.3维持量给药法
选用地高辛，每日5.5μg/kg，顿服。这种给药方法适用于病情轻缓及易中毒者，毒性反应较少而安全，目前应用较广。
近年已有证据表明：较低剂量的地高辛既能改善心衰病人的左室功能，又能纠正神经内分泌异常。当地高辛剂量由0.20±0.07mg/d增加至0.39±0.11mg/d时，左室功能虽进一步增加，但神经内分泌异常及临床症状不能进一步改善。由于较大剂量的地高辛倾向于诱发室性心律失常，且DIG研究的资料还提示：即使地高辛浓度在0.5～2.0ng/ml的治疗范围内，随血浆地高辛浓度增加，心衰死亡率增加。因此，在心衰的治疗中，目前认为小剂量的地高辛（0.125～0.25mg/d）更加安全有效［4］。
3.2.3配伍应用
James B等汇总分析了Proved、Radiance研究的资料，发现在参与试验的4个治疗组中（单用利尿剂、利尿剂与地高辛、利尿剂与ACEI、ACEI 与地高辛、利尿剂合用），ACEI与地高辛、利尿剂合用组心功能恶化的发生率最低，生活质量提高最明显（与其他组相比，P值均小于0.01）。地高辛与利尿剂、ACEI 合用，可增加疗效，减少副作用［5］。
3.3洋地黄治疗终点
①伴有房颤的心衰，宜将心室率控制在60～70次/min，轻度活动后心室率增加不超过10次/min；②窦性心衰患者，可参考心衰症状消失和血清地高辛浓度（适宜范围1.5～2mg/ml），大于上述范围正性肌力作用不再增强。因此，达到上述治疗终点后即以维持量长期应用。
3.4洋地黄应用注意事项
3.4.1注意应用的时机
目前多主张在利尿剂、ACEI（或ARB）和β－受体阻滞剂治疗过程中持续有心衰症状的患者，可考虑加用洋地黄。
3.4.2注意用量的个体化
洋地黄负荷量和维持量个体差异很大，且治疗量与中毒量较接近，出现中毒时已为致死量的40～50％，故用药应根据病情和病人的具体情况调节剂量。①早产儿、新生儿、老年人、肾功能减退者，因地高辛80%以原形从肾脏排泄，故地高辛用量宜小，或改用洋地黄毒苷。②肝功能不良者，因洋地黄毒苷主要在肝代谢，可选地高辛，且剂量应小。③心肌情况不佳（心肌炎、肺心病、急性心肌梗死）时，患者对洋地黄较敏感而易中毒，此时用药要特别谨慎，一般可选用快速类制剂，用量宜偏小。④电解质紊乱（低钾、低镁）、酸碱平衡失调对洋地黄的敏感性增高，容易引起中毒，应减少用量，并应及时纠正电解质、酸碱平衡紊乱。
3.4.3注意某些药物的影响
吗啡类、抗胆碱能药物、抗生素（青霉素、红霉素、氯霉素、新霉素、四环素）、抗炎镇痛药、抗心律失常药（β－受体阻滞剂、奎尼丁、异搏定、胺碘酮、地尔硫卓）、降压药（硝苯地平、利血平、胍乙啶）、肾上腺皮质激素、利尿剂（螺内酯）等可增加洋地黄的吸收，提高血药浓度和延长半衰期，故洋地黄与这上述药物合用时，应适当减少剂量。消胆胺、胃复安、抗酸剂（氢氧化铝、三硅酸镁）可降低地高辛在胃肠道吸收；酚妥拉明、硝普钠等血管扩张剂可加速地高辛从肾脏排泄；苯妥英钠、苯巴比妥、保泰松可加速洋地黄在肝内代谢，这些均使洋地黄血药浓度降低，故洋地黄与这上述药物合用时，应适当增加剂量。
4洋地黄中毒
4.1洋地黄中毒的诱因
①电解质紊乱酸碱平衡失调，特别是低血钾、低血镁和高钙血症，酸中毒；②甲状腺功能减退；③老年患者因肾小球滤过率降低而延长洋地黄半衰期，易导致洋地黄积蓄；④肾功能减退；⑤风湿活动、心肌炎等对洋地黄敏感者；⑥心肌缺血缺氧或有急性病变，如肺源性心脏病、缺血性心肌病、重度心衰和心脏极度扩大等对洋地黄的耐受性降低，易于中毒；⑦同时使用提高洋地黄浓度的药物如等。
4.2洋地黄中毒的表现
4.2.1洋地黄中毒最先表现
为消化道症状（食欲不振、恶心、呕吐等），但这要与洋地黄类制剂用量不足而致的心功能不全时的胃肠道症状相区别。
4.2.2洋地黄中毒最重要的表现
也为最危险的中毒症状，为各类心律失常，最常见者为室性期前收缩，多表现为二联律，非阵发性交界区心动过速，房性期前收缩，心房颤动及房室传导阻滞。快速房性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现。洋地黄可引起心电图ST－T改变，但不能据此诊断洋地黄中毒。
4.2.3其他表现
中枢神经的症状，如视力模糊、黄视、倦怠等在应用地高辛时十分少见，特别是普及维持量给药法以来更为少见。
4.3洋地黄中毒的诊断
对心衰患者使用洋地黄前后的症状、体征及心电图变化作动态观察，有利于及早发现洋地黄毒性反应。洋地黄血浆浓度监测，可提供有价值的诊断依据。当血浆地高辛浓度＞3ng/ml时，结合前述症状和体征，即可作出洋地黄中毒的诊断。
临床上判断洋地黄过量或不足困难时，①在最末一次投药后6h取血标本测血清地高辛浓度，治疗浓度在0.5～2ng/ml，若小于0.4ng/ml示量不足；②毛花苷C试验，静注0.2mg，用药后60min心率下降10次/min或不变，期前收缩减少，说明洋地黄量不足，反之则示过量［6］。
4.4洋地黄中毒的预防
详细询问患者用药史，2周内用过慢效洋地黄毒苷者，应适当减少剂量。根据患者年龄、体重、心功能状态、肾功能状态及临床合并症，制定个体化用药方案是预防洋地黄中毒的关键。及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。通过实施上述预防措施，洋地黄临床中毒事件的发生率及严重程度可显著降低。
4.5洋地黄中毒的治疗
4.5.1立即停药
立即停用洋地黄及排钾利尿剂及糖皮质激素。
4.5.2对症治疗
如剧烈呕吐者可用甲氧氯普胺口服或肌内注射，无效者还可给予昂丹司琼（枢复宁）口服或静脉注射，8mg/次，每日3次；也可用格雷司琼（格拉司琼，康泉）3mg加入20～50ml葡萄糖溶液或生理盐水中缓慢静脉注射。
4.5.3纠正心律失常
⑴单发性室性期前收缩、I度AVB等停药后常自行消失。⑵快速型心律失常：①钾盐：有室性期前收缩时，可给予10%氯化钾溶液，10～15ml/次，3次/日，口服，至心律恢复后停用。严重者用10%氯化钾1.5g加入灭菌生理盐水500ml，以1ml/分速度静滴（心电监护下），至心律恢复正常或出现血钾过高症状时即停止静滴。有心率过慢或Ⅱ、Ⅲ度以上AVB者禁用氯化钾。②苯妥英钠：对室性心律失常疗效好，可作首选。初用量100mg加注射用水20ml稀释后缓慢静注（历时2～3min），按需10～15min重复1次，至心律失常中止或出现不良反应止，总量不超过500mg。病情较轻时也可口服，100mg/次，3～4次/日。③利多卡因：对室性心律失常疗效好，初用量50～100mg，缓慢静注（历时2～3min），必要时隔5min重复（共重复1～2次），1h内不超过300mg，如需要可随后以5%葡萄糖稀释后以1～4mg/min速度静滴。④普萘洛尔：对室上性心律失常疗效较好，1～3mg/次，以不超过1mg/min的速度缓慢静注，必要时2min后可重复1次，以后隔4h1次。病情较轻者可口服10～30mg/次，3～4次/日。电复律一般禁用，因易致心室颤动。⑷窦性心动过缓或严重房室传导阻滞：阿托品0.5～1mg，皮下或静注，必要时1～2h后可重复1次，如无效可改用异丙肾上腺素0.5～1mg加入5%葡萄糖200～300ml中缓慢静滴。一般不需安置临时心脏起搏器。
4.5.4特效解毒药
对可能有生命危险的洋地黄中毒，可经膜滤器静脉给予地高辛特异抗体片段（Fab），每40mg Fab大约结合0.6mg地高辛或洋地黄毒苷。
4.5.5其他［7］
⑴依地酸二钠：能络合Ca2+，降低血Ca2+，减轻强心苷的毒性。该药对强心苷中毒诱发的室性心律失常和房室传导阻滞有一定疗效，作用快，但作用短暂。当氯化钾或苯妥英钠禁用或无效时，可用依地酸二钠治疗。用法：1～3g/次，用50%葡萄糖溶液20～40ml稀释后缓慢静脉注射，或4～6g用葡萄糖盐液500m1稀释后于1～3小时内静脉滴完。⑵硫酸镁：低镁血症时易发生强心苷中毒。若强心苷中毒伴低镁血症时，可以1mg/min的速率缓慢静脉注射20%硫酸镁溶液20m1。
【参考文献】
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