爱华网Barrett食管的内镜治疗
时间:2012-02-2713:08来源:中华消化内镜杂志 作者:杨云生Barrett食管（Barrett’sesophasus，BE）是被公认的食管腺癌的癌前病变。一般认为，Barrett食管肠化生上皮癌变过程包括柱状上皮化生、低度异型增生（LGD）、高度异型增生（HGD）、食管腺癌的阶段性改变。明确诊断的食管腺癌多数存活时间不到1年，放化疗结合| Barrett食管的内镜治疗 孙刚 杨云生 作者单位：100853北京，中国人民解放军总医院消化科 通信作者：杨云生，Email：sunny888@medmail.com.cn Barrett食管（Barrett’sesophasus，BE）是被公认的食管腺癌的癌前病变。一般认为，Barrett食管肠化生上皮癌变过程包括柱状上皮化生、低度异型增生（LGD）、高度异型增生（HGD）、食管腺癌的阶段性改变。明确诊断的食管腺癌多数存活时间不到1年，放化疗结合外科手术治疗的患者5年生存率不到20%，且手术并发症和死亡率较高[1-2]。因此，通过对普通人群筛查发现早期病变，以及对癌前期病变有效的干预是降低食管腺癌发病率和控制死亡率的关键。近20年来，多种内镜治疗技术应用于Barrett食管和食管腺癌的治疗，取得较好效果。 一、Barrett食管内镜治疗的指征 目前国内外尚缺乏统一的Barrett食管内镜治疗的指南或规范。内镜治疗主要基于Barrett食管病理分级与食管腺癌进展相关的风险分级，通过去除Barrett食管的肠化生上皮，实现鳞状上皮再生从而达到降低食管腺癌发生率。一般而言，无异型增生患者不需要内镜下治疗。而LGD发生癌变概率较低，多数认为6个月内镜随访即可，不需要当即特殊的内镜治疗，部分患者可根据研究需要进行内镜治疗。病理明确的HGD（需要两名病理医师确认）应可考虑内镜下治疗，然后进行内镜随访；治疗条件差的可每3个月检查随访。明确的食管腺癌患者，经内镜和影像学分级为黏膜内癌者有内镜治疗的指征，而无法耐受手术的食管腺癌患者可考虑通过内镜治疗缓解症状和控制肿瘤进展。内镜活检和黏膜切除组织病理结果可为外科手术提供依据。 二、Barrett食管内镜治疗技术 目前已有多种内镜技术用于Barrett食管治疗，按照工作原理可分为通过热能去除Barrett上皮，如多极电凝治疗、氩离子凝固术、热探头治疗、ND:YAG激光治疗和射频消融治疗等；非热能治疗，如光动力治疗、内镜切除术和冷冻治疗等。由于多极电凝、氩离子凝固术、热探头治疗及激光治疗不能实现全部去除Barrett食管上皮，因此常作为残余病变的补充治疗手段，目前较多用于临床的方法是内镜黏膜切除术、射频消融治疗和光动力疗法。 1.内镜切除术：包括内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosal resection, EMR）、内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosaldesection，ESD）以及食管黏膜环周切除术[3]。内镜下切除后标本可提供可靠的病理分级，可发现黏膜早癌或黏膜下癌，明确食管癌T0~T2甚至T3的分期，为后续光动力治疗、内镜下射频治疗（RadiofrequencyAblation，RFA）或手术、放化疗等提供依据，这是其它内镜治疗手段无法替代的。Prasad等[4]对25例EMR术后进行外科食管切除术，比较内镜和手术标本的病理学，在3例黏膜内癌和16例黏膜下层癌患者中，内镜标本的T分期和手术标本基本一致；而3例黏膜内癌和3例黏膜下层癌（EMR标本边缘和基底部未发现肿瘤侵犯）其手术标本中未发现残留癌。结果提示EMR可以提供精确地术前T分期，而EMR标本边缘和基底癌组织侵犯是外科手术的可靠依据。 EMR主要用于切除Barrett食管患者内镜检查和随访发现的1.5cm以下的结节状隆起或浅溃疡病变，包括黏膜下注射肾上腺素盐水抬举病变，然后透明帽圈套器切除的方法，以及用套扎环结扎可疑病变，形成类似息肉样改变，然后圈套器切除的方法，两种操作方法对单个1.5cm以下病变切除的范围和深度无明显差异。较大病变也可应用多环套扎器进行分次或分块切除。一项对Barrett食管1060例次多环套扎器切除术的回顾性研究中[5]，急性出血率为3%，迟发出血率为2%，均通过内镜下止血成功，无穿孔和死亡病例，显示内镜下切除术治疗Barrett食管具有较高的安全性。EMR具有操作简单、器械设备要求不高、可多次开展和较高的安全性，适于临床广泛开展。 ESD适用于2.0cm以上的黏膜和黏膜下层病变，同时可获得完整的组织标本，具有一定的应用前景[3]。但目前ESD在Barrett食管研究报道尚少。其技术难度大、操作时间长、医疗开支大、大出血或穿孔发生率高以及术者水平差异对手术效果影响较大等因素限制其推广和普及。  由于EMR和ESD多进行局部病变的切除，在此基础上衍生出不同食管黏膜环周切除方法，旨在完全去除Barrett食管肠化生上皮，但多在动物实验和临床尝试阶段[6]，其操作方法和临床价值仍需评价。 2.内镜下光动力治疗：目前光动力治疗在Barrett食管中较多应用，通过特定波长的激光照射浓集在生长异常组织中的光敏剂发生光动力学反应，产生的单线态氧等活性氧物质灭活肿瘤病变组织，而未经照射的正常组织内光敏剂随后排出体外不造成损伤。光动力治疗最初应用于进展期食管癌治疗，研究发现在控制肿瘤的同时对Barrett食管肠化生上皮也有较好的疗效，目前美国食品和药物管理局（FDA）批准光动力治疗用于Barrett食管。常用的光敏剂包括卟吩姆钠和5-氨基酮戊酸（5-ALA）。 光动力治疗Barrett食管疗效确切，Overholt等[7]对100例患者（LGD 14例，HGD77例，T1~T2食管腺癌13例）应用卟吩姆钠进行光动力治疗，随访19个月。结果77%的食管腺癌，88%的HGD及92%的LGD有效。另一项对208例HGD患者的多中心研究中，患者按2:1比例（PPI+光动力治疗组138例:PPI组70例）随机分组，平均随访24个月，PPI+光动力治疗组HGD治疗有效率、Barrett肠化生上皮完全去除率以及24个月后癌变率分别为77%、52%和13%，而PPI组各项分别为39%、7%和28%，统计差异有统计学意义；随访时间达5年的患者中[9]，PPI+光动力治疗组癌变率15%，而PPI组29%（P=0.027），结果显示应用卟吩姆钠的光动力治疗对Barrett食管HGD患者具有去除甚至完全逆转肠化生上皮疗效，能明显降低Barrett食管中HGD患者的癌变率，这种效果具有长期效应[8]。 5-ALA在欧洲应用较多，体内的代谢产物原卟啉是发挥光动力学反应的主要物质。与卟吩姆钠相比5-ALA具有可以口服、皮肤光过敏时间短（24~48h）以及较低的食管狭窄发生率的优势，2007年FDA批准5-ALA用于治疗Barrett食管HGD患者。新一代光敏剂2-去乙烯基-2(1-己基氧乙基)鲍光过敏素(HPPH)由美国RoswellPark肿瘤研究所研发[10]，目前正在进行治疗食管癌的Ⅰ、Ⅱ期临床试验。HPPH被直径35nm的微粒包裹，体外实验该微粒容易被UCI-107和HeLa(人子宫颈癌细胞)肿瘤细胞主动摄取，胶囊表面0.5～1.0nm微孔便于氧气通过而不致药物流失进入血管，其光毒性明显降低，以650nm的激光进行照射就能大量杀死肿瘤细胞，具有潜在的临床优势。 光动力治疗不良反应和副作用主要为光过敏反应和食管狭窄，其余如胸痛、吞咽困难、恶心、发热、胸水等多为一过性反应，严重的消化道大出血、食管穿孔仅见个案报道。卟吩姆钠引起的光过敏反应时间可持续6~8周，自然光和室内强光源均可诱发。食管狭窄发生率最高可达1/3，其发生原因尚不清楚，有学者认为与Barrett食管长度、高龄、联合EMR操作及照射剂量过大有关，但均未得到证实。食管狭窄形成与光动力治疗后纤维组织增生有关，可通过内镜下扩张改善。 3.内镜下射频治疗：已开展十余年，RFA产生的射频电流通过组织产生电磁场，使局部的带电离子快速震荡，相互碰撞以及摩擦产生热能，使组织水分气化、蛋白质凝固和细胞凋亡。射频治疗的特点是脱水凝固后的组织产生巨大阻抗，阻断射频电流，组织损伤深度得到有效控制。RFA操作相对简单，根据Barrett食管长度，可应用BARRX公司生产的HALO360型柱状气囊式射频仪进行环周治疗，局部或残留病变可使用HALO90型装置处理。多项研究提示RFA对Barrett食管有较好疗效。Shaheen等[11]进行了多中心的前瞻对照研究评价RFA对Barrett食管临床效果，共127例Barrett食管患者（RFA组和对照组按2：1比例），12个月随访发现RFA组中83%患者Barrett食管肠化生上皮消失，92%患者异性增生消失，癌变率为4%，而同期对照组3项结果分别为3%、23%和16%，结果显示RFA对Barrett食管有显著疗效，能明显降低Barrett食管癌变率。目前临床资料随访时间一般不超过3年，RFA的长期疗效仍待进一步评估。与光动力、EMR治疗相比，RFA似乎具有较高的安全性，多为轻中度一过性不良反应，食管穿孔仅见个别报道，食管狭窄发生率小于5%。 4.内镜下冷冻治疗：该技术在皮肤和妇科疾病应用已有50余年。其治疗原理复杂，目前尚未完全阐明，主要包括低温所致的快速反应和迟发损伤。组织在瞬间低温下，细胞内外的水分先后结晶和溶解过程造成了细胞内外渗透压变化，早期出现细胞脱水、蛋白质变性和细胞坏死，溶解过程中大量水分反渗入细胞内造成细胞膨胀和细胞膜破裂。迟发损伤发生在在冷冻治疗后数小时至数天，包括血管内皮损伤使组织供血减少、细胞免疫和体液免疫机制参与等，使肿瘤组织进一步坏死，甚至可累及非治疗部位病变组织，这一独特的治疗原理丰富了内镜下Barrett食管治疗的手段。 常用的低温剂包括液态二氧化碳和液态氮，目前已有用于Barrett食管治疗的专用的贮存设备和传输导管以及管腔内减压装置。与内镜下氩离子凝固术（APC）和多极电凝治疗相比，冷冻治疗不需要精准接触病变部位，对胃食管交界部位和食管裂孔疝造成食管扭曲的病变操作难度降低，同时可实现对Barrett食管进行全阶段治疗。一项对30例Barrett食管患者的冷冻治疗研究中[12]，随访12个月证实90%（27/30）患者病理分级下降（包括92%的HGD和80%的黏膜内癌），其中32%的HGD和40%的黏膜内癌完全消除。此外，对于其它内镜治疗如EMR、RFA和光动力治疗无效的患者，冷冻治疗仍显示具有一定疗效。Canto等[13]对44例（25例其它内镜治疗失败）的Barrett食管患者进行冷冻治疗，95.6%（22/23）LGD和91.3%（21/23）HGD取得病理分级下降。冷冻治疗对食管腺癌显示一定疗效，一项研究中[14]，79例食管腺癌患者（T1期60例，T2期16例，T3、T4期3例）接受冷冻治疗，局部癌变消失率达61.2%。冷冻治疗具有较高的安全性，不良反应多为轻中度和一过性的胸痛和吞咽困难，无需特殊治疗均能缓解；食管穿孔或狭窄发生率小于5%。 三、Barrett食管内镜治疗存在问题 多项研究显示内镜下去除Barrett食管上皮的治疗可降低食管癌发病率，改善预后，同时避免外科手术带来的风险，一些技术逐渐得到认可。2008年美国胃肠病学会（ACG）明确提出了Barrett食管内镜随访和治疗的必要性和价值，并提出外科食管切除术不再是HGD治疗的必要手段[15]。但目前内镜治疗仍存在一些问题，需要进一步研究和解决。 1.Barrett食管筛查和早期诊断：胃食管反流物中的胃液、胆汁及内容物造成食管黏膜慢性损伤，是导致和加重Barrett食管发生和进展的主要危险因素。但流行病学资料显示仅有50%的Barrett食管患者有症状性反流，近90%的确诊食管腺癌患者之前从未被诊断为Barrett食管[16]，而大部分Barrett食管患者在随访期间（10~20年）未发生癌变，针对反流症状开展的筛查和干预治疗缺乏询证医学证据。如何提高人群中无症状患者的检出率和在癌前病变阶段进行有效干预是二级预防的重要环节。 2.病理诊断的主观性：目前组织病理分级仍是决定临床治疗策略的最可靠依据，然而病理评估带有一定的主观性，病理分级也有不确定性。如HGD存在较大的差异，不同研究报道HGD患者5年累计癌变率从小于10%到59%；LGD研究结果更具不确定性和缺乏重复性；此外，尽管采取了间隔1cm的四象限的密集活检，仍存在局灶性癌变漏诊情况。病理分级的主观性和食管腺癌的隐匿性无疑对系统研究、制定治疗策略和疗效评估带来影响。 3.内镜治疗的长期疗效：新近一些研究发现内镜治疗后在新生的鳞状上皮下仍有隐匿的Barrett上皮[11,17]，这些埋藏于新生组织下的肠化生上皮或癌组织可能造成病变复发、肿瘤进展的新的病因，内镜治疗的长期疗效目前仍不清楚。 4.内镜治疗的系统评价：不同医疗机构对Barrett食管的内镜治疗方法选择和指证控制有较大差别，缺乏对各种技术的系统性评价是其中的主要原因之一，包括有效性、安全性、实用性和医疗开支等。 四、未来与展望 近十余年内镜治疗Barrett食管取得较大进展，一定程度上降低癌变率和减少食管腺癌相关死亡率，已经成为Barrett食管和食管腺癌早期预警、早期诊断、预防和治疗体系的重要和关键组成部分。虽然现阶段面临的一些问题期待解决，但基础研究尤其是新型生物标志物在早期诊断、疾病风险分级、疗效评估和预后方面已经显示潜在优势，这些技术和手段将为建立新的Barrett食管预防诊治策略提供希望。 参考文献
(收稿日期：2011-04-07) （本文编辑：唐涌进） 中华消化内镜杂志，2011,28（7）：489-491. (责任编辑：admin) |
