外用NSAID药物与氟芬那酸丁酯软膏 氟芬那酸丁脂软膏

外用NSAID药物与氟芬那酸丁酯软膏

长春医科大学附属第一医院皮肤科　金学洙

第二军医大学附属长海医院皮肤科　 郑茂荣

本文目的是为了让您进一步了解外用非类固醇抗炎剂（NSAID，non—steroidal anti—inflammatorydrugs, 或称非甾体抗炎剂），以及向您推荐一种外用NSAID新药氟芬那酸丁酯软膏。

一、抗炎剂与非甾体抗炎剂^[1]

抗炎剂主要分甾体类与非甾体类等。在日本医疗市场上供应的众多消炎药中有甾体类、非甾体类和消炎酶等。

甾体类是激素类。非甾体类抗炎药（NSAID）是指象阿斯匹林、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬等一系列药物，它们无甾体类抗炎药物的化学有架结构，除一般的解热镇痛作用外，还有抗炎、抗血小板等作用。

二、NSAID的作用机理

水杨酸类衍生物作为治疗类风湿关节炎药物具有古老的历史，但直到六十年代末七十年代初人们才知道其作用机制是由于阻断前列腺素（PG）的合成^[2]。

PG是由构成细胞膜的磷脂的不饱和脂肪酸花生四烯酸（AA）所合成。就AA的代谢来说，主要有2条途径：一条是环氧化酶（cyclooxygenase），它主要合成前列腺素（PG）；另一条是脂氧化酶（lipoxygenase），它合成白三烯B₄，与羟基酸（SHETE）和白三烯C₄、D₄、E₄。

我们知道NSAID的药理作用是阻断前列腺素合成酶（PGHS），但其具体的阻断方式不相同^[2]。NSAID有内用和外用之别。NSAID中，一部分是酸性化合物。酸性NSAID的抗炎作用是通过阻断微粒体中的AA代谢过程中的环氧化酶从而抑制其化学递质和抑制前列腺素的合成，因而对以前列腺素为炎症介质的疾病产生疗效。

在日本市场NSAID品种繁多，且外用药剂型又有凝胶、霜剂、洗剂等，其具体商品品种共达56种之多。

三、氟芬那酸丁酯软膏抗炎作用、安全性的动物试验和Ⅱ期临床试验

（一）、HF—264简介^[4]

氟芬那酸丁酯软膏，又称HF—264，化学结构见图1（列出），是氟芬那酸（FA）的衍生物，属非甾体抗炎药，其软膏的局部抗炎作用优于丁苯羟酸，与培他米松17—戊酸酯联合应用抗炎作用极强。

（二）、氟芬那酸丁酯软膏动物外用的局部抗炎作用^[3]

藤原—应用非甾体抗炎药氟芬那酸丁酯（Butyl—2[ [3—（trifluoromethyl）phenyl ]—amino ]benzoate ）（简称HF—264）进行动物抗炎作用观察。

1、药物为5％氟芬那酸丁酯。对照药物为0.12％倍他米松17—戊酸酯、5％氟芬那酸（flufenamic acid,FA）5％丁苯羟酸（befexamac）。基质为统一的软膏。

动物为Wistar系雄鼠、Harley系白色雄豚鼠、dd系雄小鼠、雄兔等。

2、结果：

（1）、对血管通透性增加的抑制作用（对组胺或缓激肽引起的皮内色素浸出的抑制作用）

组胺HF—264（100.3±2.0）≤倍他米松（98.1±3.1）

＞丁苯羟酸（101.6±2.8）

＞FA（107.4±3.8）

＞软膏基质（122.5±2.9）

＞不治疗对照（122.7±3.1）

缓激肽 HF—264（71.1±1.8）≤丁苯羟酸（70.3±2.4）

＞倍他米松（71.6±1.8）

＞FA（76.9±2.7）

＞软膏基质（79.7±1.7）

＞不治疗对照（89.2±2.6）

（2）、对紫外线红斑的抑制作用

UV照射2小时后HF—264、丁苯羟酸与FA100％抑制

倍他米松与软膏基质40％抑制

不治疗对照0％抑制

UV照射5小时后 HF—264与丁苯羟酸80％抑制

FA100％抑制

倍他米松20％抑制

软膏基质与不治疗对照0％抑制

（3）、对水肿的抑制作用

对抗大鼠、兔血清引起的皮肤水肿抑制作用

HF—264抑制作用有意义。

倍他米松的抑制作用更强。

其它均无有意义的抑制。

对大鼠后足跖角叉菜胶水肿的抑制作用

HF-264 在应用5小时中显示中等强度抑制作用，5小时后明显抑制，具意义。

基质在应用3小时后难有抑制作用，但无意义。

其余3种抗水肿作用与这2种相比无明显差异。

（4）、对肉芽肿的抑制作用

纸盘法引起的肉芽肿的抑制作用

FH—264、丁苯羟酸有抑制倾向，但无意义。

FA、倍他米松与不治疗对照显示有意义的抑制。

基质无作用。

对创伤愈合的影响

HF—264与未治疗对照相当，但强于基质。

丁苯羟酸有抑制创伤愈合作用。

FA与倍他米松明显延迟了愈合作用。

（5）对迟发性变态反应的抑制作用

对小鼠涂7％三硝基氯苯酒精溶液（7％ picrylchloride—ethanol）皮炎（6小时后涂被验软膏）抑制作用。

HF—264的抑制率分别为54％（与未治疗相比）及45％（与基质相比）

＜倍他米松的抑制率分别为72.4％与67.1％

＞FA为51.7％与42.5％

＞丁苯羟酸为44.9％与34.2％

（6）对皮肤与眼的刺激试验

对皮肤刺激

对完整皮肤或摩擦的皮肤，HF—264在24.48与72小时均无刺激，而FA在24小时后完整皮肤与摩擦皮肤均有极轻度红斑出现，但48小时后消失。

对眼部的刺激

HF—264与FA分别在给药1小时后动物出现轻度流泪，FA会出现结膜充血，24小时后消失。

总之，HF—264的抑制血管通透性增加的作用、抑制水肿作用、抑制迟发性变态反应性皮炎作用都是明显的，仅相当于或稍弱于戊酸倍他米松作用，但其抑制紫外线红斑则强于戊酸倍他米松，对创伤愈合抑制又弱于戊酸倍他米松。

为此我们认为HF—264可能对晒斑，日光性皮炎的治疗效应优于甾体类。

（三）、HF—264对兔皮肤的刺激性及全身影响^[4]

桶谷米四郎等使用兔进行30天连续涂药，进行观察。药物为HF—264的5％和20％软膏，并以软膏基质和5％FA软膏作对比。

1、按照森川法观察皮肤刺激性。用18号注射针针尖擦伤破坏局部角质层，每7天反复擦伤1次。

兔背部（实验部位）涂软膏区5×5cm²为0.5克，每只动物1g／次／day ×30day。

2、结果：没有观察到HF—264的累积刺激性。而5％FA软膏有轻度红斑，认为其具有皮肤刺激性；

皮肤组织病理仅显示由于涂抹时的物理刺激引起的轻度或中度表皮角化过度、棘层增生、乳头瘤状增生、表皮角化栓等；各组均没有（一般情况、体重、粪尿检查、血液生化检查等）长期毒性变化。

所以HF—264软膏无皮肤累积刺激和连续使用引起的一般毒性，安全可靠。

(四)、对HF—264大鼠透皮吸收时的代谢^[5]

高厚羲男等研究了HF—264的大鼠透皮吸收时的代谢情况。局部给予¹⁴C—氟芬那酸丁酯（HF—264）软膏和¹⁴C—氟芬那酸（FA）软膏后的皮肤吸收情况。给药部位皮肤的¹⁴C—HF—264的放射强度比¹⁴C—FA高4倍。皮肤给药后血液中的¹⁴C—FA浓度比¹⁴C—HF—264高9倍。皮肤给予¹⁴C—HF—264和FA软膏后的主要代谢产物为HF—264原型和FA原型。当将HF—264加到皮肤及肝的匀化物及组织液中，也不会发生水解生成FA。所以从本代谢途径来说HF—264是安全的。

（五）、HF—264软膏对动物透皮给药的体内代谢^[6]

桶谷等观察HF—264软膏对动物透皮给药的体内代谢。

实验动物为SD系雌雄大鼠及约1.8kg的白色在束种雄性兔。

供试药物为HF—264及¹⁴C—HF—264，由北陆制药（株）合成提供。

给药方式：1）大鼠①.正常皮肤单次透皮给药系用莎纶塑料薄膜封包72小时；②.损伤皮肤单次透皮给药，在大鼠背部脱毛后，24小时后剥离角质层10次，制成损伤皮肤，再按上述方法给药；③.正常皮肤处的连续给药，背部剪毛、脱毛剂脱毛后，每24小时涂HF—264软膏400mg，连续14日；2）兔损伤皮肤处透皮给药与大鼠同法，约40cm²损伤皮肤涂HF—264软膏1g。

单次给药后72小时，血液和损伤皮肤内的放射强度，损伤皮肤给药为正常皮肤给药的2倍。但无论哪种给药方式，从给药部分皮肤吸收到血液中的速度都非常慢。正常皮肤给药和损伤皮肤给药72小时后，尿和粪的总排泄率分别为1.7％和2.3％，代谢产物为氟芬那酸（FA）及其氧化物。正常皮肤连续14日给药，血液和组织中的放射强度为单次给药的3.5倍，多次连续给药没有发现体内蓄和，第14天尿和粪的消除量为剂量的0.83％。兔损伤皮肤的单次给药72小时后，血液中的放射强度很低，肾的分布水平稍高，给药处的皮肤为22.3％，尿和粪便的消除量为剂量的3.4％，包含FA及其氧化物。

因此其应用是安全的。

（六）、氟芬那酸丁酯软膏Ⅱ期临床试验

由北京协和医院、中国医大一院和二院、辽宁省人民医院及沈阳七院于1998年10月至2000年5月对同联集团沈阳抗生素厂生产的氟芬那酸丁酯软膏进行了Ⅱ期临床试验。

1、药品

试验药：氟芬那酸丁酯软膏，由同联集团沈阳抗生素厂提供。在日本上市的商品名为Combec（软膏）、Fenol（霜剂），英文名：ButylFlufenamate。化学名称：2－[[3－（三氟甲基）苯基]氨基]苯甲酸丁酯。分子式C₁₈H₁₈F₁₃NO₂。分子量337.34。药物浓度5％，规格10g／支，批号980508。阴凉处保存。

对照组：丁苯羟酸乳膏，由中国湖南迪诺制药有限公司生产，商品名：舒肤林，英文名：Bufexamaccream。主要成分为丁苯羟酸，其化学名为：2－（4－丁氧苯基）乙酰羟酸，分子式为：C₁₂H₁₇NO₃,15g／支，批号971201。阴凉处保存。

2、病种 为亚急性湿疹、慢性湿疹和慢性单纯性苔藓。

给药方式

（1）、氟芬那酸丁酯软膏及丁苯羟酸乳膏外用于皮损局部，每日2次。

（2）、疗程3周，若患者用药不到3周已痊愈，则停止用药观察，列入疗效统计。

（3）、治疗前及治疗后检测血尿常规及肝功能（ALT,BIL,A／G）,肾功能（BUN,Cr）

3、结果与讨论

试验组120例中痊愈29例，显效44例，有效39例，无效8例，总有效73例，总有效率60.83％（73／120例），对照组120例中痊愈24例，显效39例，有效35例，无效22例，总有效63例，总有效率52.50％（63／120例）。见下表。

本临床试验对国产的氟芬那酸丁酯软膏与国产的丁苯羟酸乳膏治疗湿疹皮炎临床试验比较证实，两组对湿疹皮炎的各种皮损均有不同程度的改善作用，总有效率分别为60.83％和54.31％。但统计无显著性差异。安全性方面，本试验未发现全身性不良反应。治疗后血尿常规及肝功能检查未发现异常者。少数病例出现局部刺激，停药后较快缓解。

4、结论

从本中心临床试验外用氟芬那酸丁酯软膏治疗湿疹及慢性单纯性苔藓有效，不良反应少，与丁苯羟酸乳膏相比，疗效较好，但经统计处理，无显著性差异。由于丁苯羟酸乳膏是治疗湿疹皮炎的一般性非甾体类药物，因而氟芬那酸丁酯软膏亦可作为治疗非感染性亚急性湿疹，慢性湿疹，慢性单纯性苔藓的非甾体药物。

小结

总之，氟芬那酸丁酯作为一种在我国新上市的NSAID药物，以其相当于倍他米松戊酯的抗炎作用，但又没有皮质类固醇的致毛囊炎、毛细血管扩张、皮肤萎缩以及上瘾等副作用，再加上它更有优于皮质类固醇抑制产生前列腺素的作用，亦即优于皮质类固醇的抑制紫外线红斑产生的作用，而可能在治疗日光性皮炎与日晒红斑的疗效上优于皮质类固醇。因此，氟芬那酸丁酯软膏外用皮病的适应症除可像皮质类固醇激素一样适用于湿疹皮炎类外，可能更适合应用于日晒红斑、日光性皮炎。当然，它应该更宜选用于激素依赖皮炎和皮质类固醇外用过敏的个体。

【参 考 文 献】

[ 1 ] 高桥威夫．剤形からみたNSAID外用剤．薬局，1994，45：5-9．

[２]　原田芳照，鹿取信． 副作用のない新しいタイプの—非ステロイド性抗炎症薬の可能性．薬局，1994,45:1-4.　

[３]藤原一，鹤见介登，久木浩平．局所適用によるButy1-2[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-a-

mino] benzoate(HF-264)の抗炎症作用．応用薬理，1979，17：1033—1042

[４]　桶谷米四郎，峯本正夫，満園東治，等．Buty1-2[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]ben-

zoate(HF-264)軟膏剤のウサギに対する皮膚累積刺激性ならびに全身に及ぼす影響について．基礎と臨床，1979，13：36-41．

[５]　高原義男，大下政文，荒谷隆幸，等．Buty1-2[[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]benzoate

(HF-264)の代謝に関する研究(第４報)ラットにおける経皮吸収．薬局，1994,45:10-14.　

[ 6 ]　 Buty1-2[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-a- mino]benzoate(HF-264) の代謝に関する研究(第3報) ラットおよびウサギ経皮投与における体内重力态

[ 7]　氟芬那酸丁酯软膏Ⅱ期临床试验总结总报告．同联集团沈阳抗生素厂．（内部资料）

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