爱华网ホストイン静注750mg
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作成又は改訂年月
**2012年1月改訂（第3版）
*2011年11月改訂
日本標準商品分類番号
871132
日本標準商品分類番号等
国際誕生年月
1996年8月
薬効分類名
抗けいれん剤
承認等
販売名
ホストイン静注750mg
販売名コード
1132401A1020
承認?許可番号
承認番号
22300AMX00594000
商標名
Fostoin 750mg for Injection
薬価基準収載年月
*2011年11月
販売開始年月
**2012年1月
貯法?使用期限等
貯 法
2～8℃保存
使用期限
外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること
規制区分
劇薬
処方せん医薬品注）
注）注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
成分?含量
1バイアル10mL中に
ホスフェニトインナトリウム750mg
（ホスフェニトインナトリウム水和物として982.8mg）
添加物
トロメタモール121.1mg
塩酸 適量
注射用水
性状
剤形?色調
無色～微黄色澄明の注射液
pH
8.5～9.1
浸透圧比
約1.9（生理食塩液を1として）
一般的名称
ホスフェニトインナトリウム注射液
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1.
本剤の成分又はヒダントイン系化合物に対し過敏症の患者
2.
洞性徐脈、高度の刺激伝導障害のある患者〔心停止を起こすことがある。〕
3.
タダラフィル（アドシルカ）を投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕
効能又は効果
1.
てんかん重積状態
2.
脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制
3.
フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法
効能又は効果に関連する使用上の注意
フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法に用いる場合には、フェニトインの経口投与により発作がコントロールされているてんかん患者で、一時的にフェニトインの経口投与が不可能となった場合にのみ投与すること。
用法及び用量
通常、成人又は2歳以上の小児には、以下の用法?用量にて投与すること。
1.
てんかん重積状態
初回投与
ホスフェニトインナトリウムとして22.5mg/kgを静脈内投与する。投与速度は3mg/kg/分又は150mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
維持投与
ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
2.
脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制
初回投与
ホスフェニトインナトリウムとして15～18mg/kgを静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
維持投与
ホスフェニトインナトリウムとして5～7.5mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
3.
フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法
ホスフェニトインナトリウムとして経口フェニトインの1日投与量の1.5倍量を、1日1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
用法及び用量に関連する使用上の注意
1.
急速に静脈内投与した場合、心停止、一過性の血圧低下、呼吸抑制等の循環?呼吸障害を起こすことがあるので、用法?用量を遵守すること。また、衰弱の著しい患者、高齢者、心疾患、肝障害又は腎障害のある患者等では、通常の投与速度よりも、より緩徐に投与するなど注意すること。〔「慎重投与」の項参照〕
2.
維持投与は、初回投与から12～24時間あけて行うこと。また、本剤を投与しても発作が止まらない場合、他の抗てんかん薬の投与を考慮し、本剤の追加投与はしないこと。〔血漿蛋白との結合部位においてホスフェニトインとフェニトインの置換が生じることにより、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。〕
3.
初回投与、維持投与前には、可能な限り血中フェニトイン濃度を測定し、過量投与とならないよう注意すること。なお、初回投与時に神経症状等が発現した患者では、血中フェニトイン濃度の測定を行うとともに、維持投与速度の減速を考慮すること。〔「臨床検査結果に及ぼす影響」の項参照〕
4.
経口投与が可能になった場合は速やかに経口フェニトイン製剤に切り替えること。〔国内では、3日間を超えて連用した経験がない。〕
5.
本薬（ホスフェニトインナトリウムとして）の分子量はフェニトインナトリウムの約1.5倍である。
6.
本剤を希釈する場合には、配合変化に注意すること。〔「適用上の注意」の項参照〕
7.
フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法における用法は、フェニトイン経口投与時と同じ用法とすること。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
衰弱の著しい患者、高齢者、低血圧又は心疾患のある患者〔心停止、呼吸停止が起こりやすい。〕
2.
肝障害のある患者〔肝障害の悪化、また、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。〕
3.
腎障害のある患者、低アルブミン血症の患者〔血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。〕
4.
血液障害のある患者〔血液障害が悪化するおそれがある。〕
5.
薬物過敏症の患者
6.
甲状腺機能低下症の患者〔甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。〕
7.
糖尿病の患者〔インスリン非依存型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。〕
重要な基本的注意
1.
投与に際しては、心電図、血圧、呼吸機能等のバイタルサインのモニタリングを実施するなど、慎重に患者の状態を観察すること。また、意識障害、血圧低下、心抑制、呼吸障害があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
2.
連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。なお、高齢者、虚弱者の場合は特に注意すること。
3.
連用する場合には、定期的に肝?腎機能、血液検査を行うことが望ましい。
4.
眠気、注意力?集中力?反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
相互作用
相互作用の概略
本剤は、フェニトインのプロドラッグである。フェニトインは、主として薬物代謝酵素CYP2C91）及び一部CYP2C192）で代謝される。また、CYP3A4及びCYP2B6の誘導作用を有する3）。
併用禁忌
（併用しないこと）
併用禁忌の表
薬剤名等 臨床症状?措置方法機序?危険因子
タダラフィル
（アドシルカ）タダラフィルの代謝が促進され、血中濃度が低下することがある。フェニトインの肝薬物代謝酵素(CYP3A4)誘導による。
併用注意
（併用に注意すること）
併用注意の表
薬剤名等 臨床症状?措置方法機序?危険因子
ゾニサミド
トピラマート
ボリコナゾール （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。（1）これらの薬剤が肝代謝を抑制すると考えられている。
（2）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導によると考えられている。
クロバザム
タクロリムス （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 （1）機序は不明である。
（2）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
カルバマゼピン （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。
（3）これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。（1）カルバマゼピンが肝代謝を抑制する。
（2）カルバマゼピンの肝薬物代謝酵素誘導による。
（3）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
バルプロ酸 （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。
（3）これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。（1）バルプロ酸が肝代謝を抑制する。
（2）バルプロ酸による蛋白結合からの置換により、非結合型フェニトイン濃度が上昇し、肝代謝が促進すると考えられている。
（3）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
ネルフィナビル （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。
（3）これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。（1）ネルフィナビルが肝代謝を抑制すると考えられている。
（2）機序は不明である。
（3）機序は不明であるが、フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導等が考えられている。
ラモトリギン
デフェラシロクスこれらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。フェニトインがこれらの薬剤のグルクロン酸抱合を促進する。
チオリダジン （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。（1）、（2）機序は不明である。
クマリン系抗凝血剤
ワルファリン （1）フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。
（2）クマリン系抗凝血剤の作用が増強することがある。
（3）クマリン系抗凝血剤の作用が減弱することがある。
通常より頻回に血液凝固時間の測定を行い、クマリン系抗凝血剤の用量を調整すること。（1）クマリン系抗凝血剤が肝代謝を抑制する。
（2）フェニトインによる蛋白結合からの置換により、クマリン系抗凝血剤の血中濃度が上昇する。
（3）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
アミオダロン
アロプリノール
イソニアジド
エトスクシミド
オメプラゾール
クロラムフェニコール
ジスルフィラム
シメチジン
ジルチアゼム
スルチアム
スルファメトキサゾール?トリメトプリム
チクロピジン
パラアミノサリチル酸
フルコナゾール
フルボキサミン
ホスフルコナゾール
ミコナゾール
メチルフェニデートフェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。これらの薬剤又は代謝物が肝代謝を抑制すると考えられている。
フルオロウラシル系薬剤
テガフール製剤
ドキシフルリジン等
三環系抗うつ剤
イミプラミン等
四環系抗うつ剤
マプロチリン等
トラゾドンフェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。機序は不明である。
テオフィリン
アミノフィリン （1）フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。
（2）テオフィリンの血中濃度が低下することがある（注2）。 （1）機序は不明である。
（2）フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
リファンピシンフェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。リファンピシンの肝薬物代謝酵素誘導による。
ジアゾキシド
シスプラチン
ビンカアルカロイド
ビンクリスチン等フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。機序は不明である。
イリノテカンイリノテカンの活性代謝物の血中濃度が低下し、作用が減弱することがあるので、併用を避けることが望ましい。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
主にCYP3A4で代謝される薬剤
アゼルニジピン
イトラコナゾール
イマチニブ
インジナビル
オンダンセトロン
キニジン
クエチアピン
サキナビル
ジソピラミド
ニソルジピン
ニフェジピン
フェロジピン
プラジカンテル
ベラパミル等
副腎皮質ホルモン剤
デキサメタゾン等
卵胞ホルモン剤?黄体ホルモン剤
ノルゲストレル?エチニルエストラジオール等
PDE5阻害剤
タダラフィル
（シアリス）
シルデナフィル
バルデナフィルこれらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
パロキセチン
フレカイニド
メキシレチンこれらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
シクロスポリンこれらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。また、フェニトインが吸収を阻害する。
甲状腺ホルモン剤
レボチロキシン等これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。機序は不明である。
ドキシサイクリンドキシサイクリンの血中濃度半減期が短縮することがある。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。
非脱分極性筋弛緩剤
ベクロニウム
パンクロニウム等フェニトインを長期前投与した場合、非脱分極性筋弛緩剤の作用が減弱することがある。機序は不明である。
血糖降下剤
インスリン
経口血糖降下剤血糖降下剤の作用が減弱され、高血糖を起こすことがあるので、血糖の上昇に注意すること。フェニトインのインスリン分泌抑制作用による。
アセタゾラミド クル病、骨軟化症があらわれやすい。フェニトインによるビタミンD不活性化促進、アセタゾラミドによる代謝性アシドーシス、腎尿細管障害の影響が考えられている。
アセトアミノフェンフェニトインの長期連用者は、アセトアミノフェンの代謝物による肝障害を生じやすくなる。フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導により、アセトアミノフェンから肝毒性を持つN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの代謝が促進されると考えられている。
セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント?ジョーンズ?ワート）含有食品フェニトインの代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。セイヨウオトギリソウの肝薬物代謝酵素誘導によると考えられている。
併用注意に関する注意
注1：フェニトインの中毒症状があらわれることがあるので、このような場合には、減量するなど注意すること。
注2：これらの薬剤の作用が減弱することがあるので、用量に注意すること。また、本剤を減量又は中止する場合には、これらの薬剤の血中濃度の上昇に注意すること。
注3：フェニトインの作用が減弱することがあるので、けいれん等のてんかん発作の発現に注意すること。また、これらの薬剤を減量又は中止する場合には、フェニトインの血中濃度の上昇に注意すること。
副作用
副作用等発現状況の概要
国内の患者を対象とした第III相試験において安全性を評価した47例中、副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は29例（61.7％）で、主な副作用は、血圧低下8例（17.0％）、眼振4例（8.5％）、ふらつき4例（8.5％）、そう痒症3例（6.4％）、発熱3例（6.4％）、肝機能障害3例（6.4％）、尿蛋白陽性3例（6.4％）であった。（承認時）
重大な副作用
1.
中毒性表皮壊死融解症（Toxic EpidermalNecrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）
観察を十分に行い、発熱、紅斑、水疱?びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
2.
過敏症症候群
初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
3.
SLE様症状
SLE様症状（発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4.
再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球癆
観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
5.
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸
劇症肝炎、著しいAST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
6.
間質性肺炎
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎（肺臓炎）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
7.
心停止、心室細動、呼吸停止
投与速度や患者の状態により、これらの症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。〔「禁忌」、「用法?用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」の項参照〕
8.
強直発作
観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
9.
悪性リンパ腫、リンパ節腫脹
観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、減量するなど適切な処置を行うこと。
10.
小脳萎縮
長期投与例で、小脳萎縮があらわれることがあり、持続したフェニトインの血中濃度上昇との関連が示唆されているので、小脳症状（眼振、構音障害、運動失調等）に注意し、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.
横紋筋融解症
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。
12.
急性腎不全、間質性腎炎
急性腎不全、間質性腎炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
13.
悪性症候群
悪性症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK（CPK）の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
その他の副作用
次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、休薬、投与中止等の適切な処置を行うこと。
その他の副作用の表
分類／頻度 5％以上
（注1） 0.1～5％未満
（注1） 頻度不明
（注2）
過敏症 アレルギー反応蕁麻疹、中毒性皮疹
感染症 敗血症
血液及びリンパ系 白血球増加症 貧血、白血球減少症
内分泌系 尿崩症
代謝及び栄養 血糖値上昇 低カルシウム血症、アシドーシス
精神神経系 眼振、めまい、ふらつき、傾眠、失調性歩行頭痛、片頭痛、昏睡、落ち着きのなさ、気分不良、浮遊感、倦怠感、睡眠障害、意識レベル低下、振戦、錯乱状態、失神、協調運動異常、反射亢進、頭蓋内圧上昇、動作緩慢、歩行障害、構語障害、反射減弱、多幸感、感覚鈍麻、神経過敏、うつ病、感情不安定、人格障害、運動過多、ニューロパシー、ミオクローヌス、錯感覚、不安、嗅覚錯誤、錐体外路障害、伸展性足底反応脳症、せん妄
眼 複視、弱視
耳 耳鳴、難聴聴覚過敏
心及び血管系 血圧低下心拍数増加、血圧上昇、頻脈、動悸、徐脈、チアノーゼ、不整脈、血管炎心不全、ショック、心房細動、房室ブロック、播種性血管内凝固、心筋梗塞、血栓症
呼吸器 呼吸数増加、呼吸数減少、過換気、咳嗽、しゃっくり呼吸不全、無呼吸、肺炎、慢性閉塞性肺疾患
胃腸 悪心、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、味覚異常 嚥下障害
肝胆道系 肝機能異常ALT（GPT）上昇AST（GOT）上昇、γ-GTP上昇、胆汁うっ滞
皮膚及び皮下組織 そう痒症水疱、発疹、斑状丘疹状皮疹、皮膚変色、斑状出血、多汗症、口唇炎紅斑性皮疹、紅斑、血管浮腫
筋骨格系 筋痛、関節痛、背部痛、筋力低下、筋痙攣CK（CPK）上昇
腎及び尿路 尿蛋白陽性 乏尿、血尿
全身及び投与局所 発熱疼痛、浮腫、無力症、胸痛、口渇、注射部位腫脹、注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位硬結、注射部位内出血、擦過部位腫脹多臓器不全、溢血
その他の副作用の注意
注1：承認時の国内及び海外の臨床試験成績に基づき記載した。
注2：海外の市販後の自発報告に基づく記載のため、頻度不明とした。
高齢者への投与
本剤の初回投与量の減量又は投与速度の減速を考慮し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。〔高齢者では、心抑制、呼吸抑制が起こりやすいので、投与速度を減速するなど、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。「用法?用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照〕
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
(1)
妊娠中にフェニトインを投与された患者の中に、奇形を有する児（口唇裂、口蓋裂、心奇形等）を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
(2)
妊娠中のフェニトイン投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
(3)
妊娠中のフェニトイン投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。
(4)
本薬をラットの交配前から妊娠期間中に投与した場合、胎児の脳及び心血管系等に奇形がみられた。また、周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた。
(5)
妊娠期間中にフェニトインを投与されたラットの新生児においては、行動発達の抑制、自発運動の増加あるいは減少、異常回転運動、迷路学習の抑制等の報告がある。
2.
妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。
(1)
妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用してフェニトイン投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
(2)
妊娠中のフェニトイン投与により、血中葉酸低下が生じるとの報告がある。
3.
授乳中の婦人に投与する場合は、授乳を避けること。〔ラット及びウサギにおいて、乳汁中へ移行することが報告されている。〕
小児等への投与
2歳未満の小児に対する有効性及び安全性は確立していない。〔使用経験がない。〕
臨床検査結果に及ぼす影響
本剤投与後2時間は免疫分析法による血中フェニトイン濃度測定を行わないこと。〔ホスフェニトインとフェニトインの交叉反応性のため、血中フェニトイン濃度を過大評価する可能性がある。〕
過量投与
1.
症状：
本剤を過量投与した症例でそう痒症、眼振、傾眠、運動失調、悪心、嘔吐、耳鳴、嗜眠、頻脈、徐脈、心不全、心停止、低血圧、失神、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、死亡が報告されている。また、フェニトインを過量投与した症例では、上記の事象に加えて、構音障害、眼筋麻痺、振戦、過度の緊張亢進、言語障害、昏睡状態、呼吸障害、血管系の抑制が報告されている。
2.
処置：
特異的解毒剤は知られていないので、人工呼吸、酸素吸入、昇圧剤の投与など適切な処置を行うこと。また、フェニトインは血漿蛋白と完全には結合していないので、重症の場合は、血液透析又は血漿交換を考慮すること。
適用上の注意
1.
投与経路
本剤は静脈内注射にのみ使用すること。
2.
調製方法
(1)
本剤は、使用直前に適宜希釈すること。
(2)
液に不溶性異物又は微粒子が認められる場合は本剤を使用しないこと。
(3)
希釈後の残液は廃棄すること。
3.
投与
投与にあたっては、投与速度を適切に調節できる方法で行うこと。
4.
配合変化
本剤を生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液に30倍（2.5mg/mL）で希釈したとき、室温で8時間、冷所（5～8℃）で24時間安定であった。また、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液又は維持液に5倍（15mg/mL）で希釈したとき、室温で24時間安定であった。
その他の注意
1.
フェニトイン製剤では、血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
2.
フェニトイン製剤では、経腸栄養剤を投与中の患者で、血中フェニトイン濃度が低下したとの報告がある。
3.
5日間を超える投与期間においては、安全性及び有効性の体系的な評価は行われていない。
4.
海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6～3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。
薬物動態
1.
血中濃度4）
健康成人に本剤750mgを25mg/分又は75mg/分の速度で静脈内投与したときの血漿中の未変化体濃度（図1）、総フェニトイン濃度（図2）及び非結合型フェニトイン濃度（図3）の推移（平均±標準偏差）、及びそれぞれの薬物動態パラメータを表1に示す。
図1
図2
図3
健康成人に本剤375mg（10名、平均体重64.5kg）及びフェニトインナトリウム注射液250mg（10名、平均体重63.9kg）を、それぞれ30分かけて静脈内投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。
2.
血漿蛋白結合率5）
日本人患者における血漿中フェニトインの蛋白結合率は85.7～88.1％であり、年齢により大きな差異は認められなかった。
3.
ジアゼパムとの併用（外国人）6～8）
健康成人9名（平均体重77.2kg）を対象に本剤（1,125mg）とジアゼパム（10mg）を静脈内に併用投与した時、血漿中フェニトインのCmax及びAUCtは、ジアゼパム非併用時と比較してそれぞれ7.8％及び1.8％減少した。一方、血漿中ジアゼパムのCmaxは、本剤非併用時と比較して10％減少し、AUCtは16％増加した。
4.
肝機能障害及び腎機能障害患者の薬物動態（外国人）9）
健康成人、肝硬変患者及び腎不全患者各4例に、本剤375mg（投与速度12.5mg/分）を投与したときの血漿中総フェニトインの薬物動態パラメータは次のとおりであった。（表3参照）
5.
代謝酵素
本剤投与後に、アルカリホスファターゼによりフェニトインの他、ホルムアルデヒド及びリン酸塩が生成し、ホルムアルデヒドはすみやかにギ酸塩に変化する。フェニトインは、主としてCYP2C9により代謝を受け1）、また一部CYP2C19によっても代謝を受ける2）。
6.
代謝及び排泄（外国人）10、11）
本剤投与後、体内でホスフェニトインは2時間以内にフェニトインにほぼ完全に変換され、フェニトインは、肝で主として5-（4’-hydroxyphenyl）-5-phenylhydantoin（p-HPPH）及びそのグルクロン酸抱合体に代謝され、尿中に排泄される。尿中には未変化体のホスフェニトインは検出されず、フェニトインは投与量の2％未満であった。
薬物動態の表
表1 本剤750mgを静脈内投与した時の薬物動態パラメータ
薬物濃度 投与速度Cmax
（μg/mL） AUCt
（μg?h/mL） tmax
（h） t1/2
（h）
未変化体 75mg/分
25mg/分 161±15
90±15 50.4±4.9
56.1±6.3 0.17±0.00
0.53±0.07 0.30±0.07
0.28±0.04
総フェニトイン 75mg/分
25mg/分 13.7±3.5
11.8±1.2 283±33
290±59 0.33±0.00
0.75±0.09 16.5±1.8
15.7±3.9
非結合型フェニトイン 75mg/分
25mg/分 1.33±0.24
1.14±0.16 19.8±1.3
19.9±3.8 0.30±0.08
0.53±0.07 16.4±2.2
17.3±3.5
（平均±標準偏差）
表2 本剤375mg及びフェニトインナトリウム注射液250mgを30分間で静脈内投与した時の薬物動態パラメータ
薬物濃度 投与薬剤Cmax
（μg/mL） AUCt
（μg?h/mL） tmax
（h） t1/2
（h）
総フェニトイン 本剤
PHT 5.97±0.70
7.60±1.99 104±27
118±32 0.82±0.17
0.45±0.11 12.6±2.9
16.0±3.8
非結合型フェニトイン 本剤
PHT 0.46±0.08
0.55±0.16 5.36±1.72
6.93±2.45 0.77±0.16
0.43±0.09 15.9±3.8
17.7±5.5
PHT：フェニトインナトリウム注射液
（平均±標準偏差）
表3 肝機能障害及び腎機能障害患者の薬物動態（外国人）9）
パラメータ 健康成人肝硬変 腎不全
Cmax（μg/mL） 4.20±0.624.41±1.33 4.59±1.20a
t1/2（h） 21.3±4.826.5±11.2 17.6±5.0
AUCt（μg?h/mL） 62.2±9.450.4±11.1 59.9±17.4
a：n=3、（平均±標準偏差）
臨床成績
国内における第III相試験（非盲検試験）5）
(1)
てんかん重積状態
てんかん重積状態の患者26例を対象に、非盲検下で、本剤18又は22.5mg/kgを3mg/kg/分（150mg/分を超えない）の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1～2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与日における本剤投与前後、初回投与前後2日間での発作消失又は50％以上の発作回数減少を認めた症例の割合は、それぞれ64.0％（16/25例）及び65.4％（17/26例）であった。
(2)
脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制
脳外科手術又は頭部外傷の患者21例を対象に、非盲検下で、本剤15又は18mg/kgを1mg/kg/分の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1～2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与前後7日間において、14/21例においては投与前後ともにてんかん発作は認められず、6/21例ではてんかん発作の消失又は減少が認められた。また、投与前にてんかん発作が認められなかった1例において、本剤投与後にてんかん発作の発現が認められた。
薬効薬理
ホスフェニトインは、生体内でアルカリホスファターゼにより活性代謝物（フェニトイン）に加水分解されるプロドラッグである。
フェニトインはマウス、ラット等の最小電撃けいれん閾値やペンテトラゾールけいれん閾値に対してほとんど作用を及ぼさないが、最大電撃けいれんに対してそのパターンを変える作用があり、最大電撃けいれんの強直相を強く抑制する12～15）。
また、フェニトインは神経膜を安定化し16）、シナプスにおけるpost-tetanicpotentiation（PTP）を抑制する17）。
これらのことから、フェニトインの抗けいれん作用は、けいれん閾値を上昇させることによってもたらされるのではなく、発作焦点からのてんかん発射のひろがりを阻止することによるものと考えられている15、18）。
フェニトインをマウスに静脈内投与すると、最大けいれん抑制作用は約30分後にピークとなり、その値は1.5時間持続し、以降徐々に減少する19）。
有効成分に関する理化学的知見
一般名：
ホスフェニトインナトリウム水和物
（Fosphenytoin Sodium Hydrate）
化学名：
Disodium（2,5-dioxo-4, 4-diphenylimidazolidin-1-yl）methyl phosphateheptahydrate
分子式：
C16H13N2Na2O6P?7H2O
分子量：
532.34（無水物として406.24）
構造式：
性 状：
ホスフェニトインナトリウム水和物は白色～微黄色の固体である。水に溶けやすく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくい。
包装
ホストイン静注750mg 2バイアル
主要文献及び文献請求先
主要文献
1)
Veronese ME, et al. Biochem Biophys Res Commun.1991;175:1112-8 FOS-0001
2)
Bajpai M. Drug Metab Dispos. 1996;24:1401-3 FOS-0002
3)
Faucette SR, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32: 348-58 FOS-0003
4)
社内資料：第I相試験（臨床薬物動態試験） FOS-0004
5)
社内資料：第III相試験（安全性、有効性及び薬物動態の検討） FOS-0005
6)
Hussey EK, et al. Pharm Res. 1988:S-214（PP1463） FOS-0006
7)
Hussey EK, et al. Pharmacotherapy. 1989 ACCP ABSTRACTS:195-6（151E,152E） FOS-0007
8)
Hussey EK, et al. Pharm Res. 1990;7:1172-6 FOS-0008
9)
Aweeka F, et al. Am Soc Clin Pharm Ther.1989:152（PIIK-2） FOS-0009
10)
社内資料：漸増投与臨床薬物動態試験（RR744-00086） FOS-0010
11)
社内資料：フェニトイン対照臨床薬物動態試験（RR744-00152） FOS-0011
12)
Swinyard EA. J Am Pharm Assoc Sci. 1949;38:201-4 FOS-0012
13)
Swinyard EA, et al. J Pharmacol Exp Ther.1952;106:319-30 FOS-0013
14)
Goodman LS, et al. J Pharmacol Exp Ther.1953;108:168-76 FOS-0014
15)
Rall TW & Schleifer LS. GOODMAN & GILMAN's ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Pergamon Press.1990:436-62 FOS-0015
16)
Korey SR. Proc Soc Exp Biol Med. 1951;76:297-9 FOS-0016
17)
Esplin DW. J Pharmacol Exp Ther. 1957;120:301-23 FOS-0017
18)
Toman JEP. Neurology. 1951;1:444-60 FOS-0018
19)
Ensor CR, et al. Proc Soc Exp Biol Med. 1959;100:133-5 FOS-0019
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フリーダイヤル 0120-419-497
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東京都中央区日本橋小舟町12番地10
磷苯妥英钠是苯妥英钠的磷酸酯前药，由华纳—兰伯特公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国、法国上市。是全世界第一个被批准的苯妥英钠前体药。可通过静脉或肌肉给药，用于治疗癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥的发作，具有较好的有效性、安全性和耐受性。完全可以替代苯妥英钠应用，且拓宽了其临床适应症，并改善了急性发作的医疗护理方法，它具有以下特点：
1.局部刺激、疼痛比苯妥英钠少（2%与17%），未见炎症和静脉炎发生。
2.滴注速度是苯妥英钠的3倍，可及早达到治疗浓度。
3.可肌注给药，30分钟内可充分吸收，达到治疗所需的血药浓度，为医护人员和患者提供了便利。
4.消除了某些中风（缺血性中风）病人癫痫发作时，治疗药物之间的相互作用。
总之，磷苯妥英钠保留了苯妥英钠的优点，克服了其不足，拓宽了临床适应症，并改善了急性发作的治疗护理方法，是苯妥英钠的升级换代产品，为此，美国已撤消了苯妥英钠注射液。磷苯妥英钠注射液（10ml）每支在英国售价40英镑。
