爱华网年冬，教导第2师改番号为陆军第4师，杜任第12旅第24团团长。1932年初，率24团参加大别山“围剿”红军，在霍丘击败红军旷继勋部，得到师长徐庭瑶的赏识，晋升少将团长。是年冬，徐庭瑶升任第17军军长，杜也随之升为该军第25师第73旅旅长，不久又升为该师副师长（师长关麟征）。
1933年3月，日军进占热河并向长城各要塞推进，第25师奉命开往古北口阻敌进犯。3月10日，日军第8师团及骑兵第3旅向第25师阵地发起进攻，关麟征负伤，杜聿明代理师长，指挥25师继续同敌浴血奋战。日军伤亡2000多人，始终未能攻破25师阵地。3月12日，杜奉命将阵地交与第2师，率部撤至密云整补。是年秋，杜聿明进入南京中央军校高教班第一期进修。1936年3月毕业后由徐庭瑶向蒋介石保荐到南京陆军交辎学校任学员队队长。1937年，交辎学校战车营、交通兵第2团所属装甲汽车队合编，并补充一批战车，建成国军第一个陆军装甲兵团，杜聿明委为第一任团长。“八·一三”淞沪抗戰时，杜聿明率装甲兵团第1营的2、4两连，在上海汇山码头协同步兵阻击企图登岸的日军，经过激战，日军登岸的企图终未得呈。
1938年，装甲兵团撤至湖南湘潭整训，不久扩编为第200师，杜聿明任师长。他全力以赴大举练兵，亲自到营地督导编练，同时自己也刻苦学驾驶和修理，常同士兵一样钻到车底检修底盘，把新发现的问题随时提出来和大家讨论，如饥似渴地探讨机械化部队的作战战术，逐渐系统地掌握了这一新型兵种的作战指挥要领。在他的带领下，全师官兵钻研技术蔚然成风，形成了练兵高潮。当时，国民党随军记者评论说：“他虽非机械专科出身而钻研机械知识，极有心得，治军之暇，仍手不释卷，将来学问之造诣，兴事之成功，无可限量也。”同年12月，第200师扩编成新编第11军，杜任副军长，移驻广西全州。不久，改番号为第5军，杜升任军长，下辖戴安阑第200师，邱清泉新编第22师和郑洞国荣誉第1师。该军是国民政府在抗戰初期成立的唯一的机械化新军。杜提出：“操场就是战场”，“平时多流汗，战时少流血”，要求新军具有“五除”（除骄、惰、伪、欲、恶）、“三习”（习精、诚、勤）的朝气。在杜聿明的训练下，第5军的战术技术日有长进，被重庆军事委员会列为全国第一。
1939年11月17日，为截断我西南国防交通线，日寇在防城、北海登陆，进占钦州，发起对华南的攻击。11月24日，号称“钢军”的日军板垣第5师团之中村正雄12旅团进占南宁，一个月后，又攻陷桂南战略要地昆仑关。12月16日，杜聿明奉命率第5军反攻昆仑关。这是第5军组建以来第一次参加大规模的战役，杜聿明要求各师长：“督促本部官兵奋勇向前，一举消灭敌人的”钢军“，打出我们第5军的威风来，让日本鬼子知道中国机械化部队的利害！”18日拂晓，在战车、炮火掩护下，第5军对昆仑关守敌发起猛烈攻击。郑洞国荣誉第1师担任主攻，与日寇展开白刃战，首先占领了仙女山。当夜各部乘胜进行夜袭，占领了昆仑关。可是，19日午后，日军在大批飞机掩护下发动反攻，昆仑关又被敌夺去。此后，双方反复争夺，伤亡惨重。杜聿明亲临前沿阵地指挥战斗，他运用灵活战术，机动作战，随时调整作战部署，成功地包围了昆仑关之敌。日军凭着“钢军”武士道精神和所占优势地形，顽固抵抗。杜聿明经过缜密的分析，决定采取“要塞式攻击法”，稳扎稳打，缩小包围圈，一口一口地吃掉敌人。从23日起，敌虽增援2个大队的兵力，旅团长中村正雄亲自督战，也不能挽回败局，反被当场击毙。第5军相继攻克同兴堡、罗塘堡、653高地。第200师师长戴安澜亲自督军奋战昼夜，前赴后继，终于夺取了界首阵地。杜聿明情不自禁欢呼：“昆仑关大门打开了！”31日，邱清泉新22师以凌厉攻势突入昆仑关，这次战役遂以中国军队的重大胜利而告结束。日军1个旅团长、2个联队长、3个大队长被击毙，班长以上军官死亡达85%以上，士兵死亡4000人，被俘100余人。旅团长中村正雄临死前在日记本上写道：“帝国皇军第5师团第12旅团，之所以在日俄战争中获得了‘钢军’的称号，那是因为我的顽强战胜了俄国人的顽强。但是，在昆仑关，我应该承认，我遇到了一支比俄更强的军队……”
捷报传出，举国欢腾，全国各地记者纷纷前来采访。当时《中央日报》在题为《记杜聿明将军》的文章中称“我国机械化部队开始歼敌，则杜将军聿明督率始，在昆仑关大捷后，敌人开始认识到，我国军队已踏入世界近代军队行列。”昆仑关战役结束后，杜聿明在巍峨的昆仑关上建了一座“陆军第5军抗日阵亡将士纪念碑”，含着热泪亲笔楷书了400字的悼念碑文。他对记者们说：“这次抗戰胜利……需要着重宣传的是，本军是民众的武力，民众是本军的父老，本军的胜利，其实也是民众的胜利。”
1941年2月，杜聿明作为中国缅印马军事考察团成员，赴缅甸、印度、马来西亚作军事考察。杜聿明在考察报告书中指出：日本截断滇缅公路，是为了达到夺取英殖民地，又封锁中国的目的，中英两军为确保仰光海港，应集结主力在缅甸边境预先构筑阵地采取决战防御。当时正在缅甸的英国驻新加坡总督波普汉中将看了这份报告书，不觉大吃一惊，问杜：“象你这样富有理智而又刚强果断的将领，中国有多少？”杜聿明自豪地回答：“俯拾皆是。”波普汉中将听后，两脚一并，给杜聿明行了个军礼，说：“那末，胜利属于你们！”
1942年初，中国派出远征军，以罗卓英为第一路司令长官，杜聿明为副司令长官兼第5军军长，美国将军史迪威为中国战区参谋长，指挥第5、第6、第66三个军在缅甸与英军并肩作战。杜聿明第5军为中路，其先遣部队戴安澜第200师于3月8日到达同古，9日接收英军防务完毕，18日在皮尤河与日军第55师团先头部队发生激烈的前哨战，歼其大部。杜聿明根据所获敌人文件，判断当面之敌最多不会超过2个师团，决心集中主力，击破当面敌人，进而协同英军收复仰光。杜并亲赴同古，指导200师固守同古，掩护我军主力的集中。3月20日，同古序战开始。一连数日，日军每天出动百余架次飞机对同古城进行狂轰滥炸，日第55师团集中主力猛攻第200师，并施放糜烂性毒气，我200师将士英勇抵抗，始终拒敌于城外。3月29日，自私自利的英国人抛弃了中国盟友，未打招呼就仓皇撤退，把同古的侧翼暴露给了日本人。第200师已在同古连续战斗12个昼夜，补给中断，而日军增援部队第56师团已到达同古附近，很快即可加入攻击，第200师有被歼灭的危险。杜聿明审时度势，决心放弃同古会战计划，令第200百师突围，以保全战力，伺机再与敌决战。但史迪威坚决反对，仍坚持以不足的兵力向敌攻击，双方争执至闹翻。在杜聿明看来，史迪威好大喜功，一心指望打大仗出风头，第200师是中国的精锐部队，也是杜聿明的本钱，拿别人的本钱作赌注当然不心痛。杜聿明未理睬史迪威的命令，命令新22师在南阳车战发动佯攻，掩护第200师撤退。第200师成功突出重围后，杜聿明令新22师在斯瓦河南北岸构筑逐次抵抗阵地，以掩护主力集中，准备平满纳会战。他根据当前地形、敌我战术特点及同古被围的教训等，制定了“利用隘路预设纵深阵地逐次抵抗优势敌人的攻击”的战术，这种战术虚虚实实，使敌人捉摸不清，不敢冒进。新22师以不足万人的兵力，抗击日军2个师团近5万人的兵力半月之久，毙上日军4500人，而自己只伤亡1500人。至16日，我军安全进入平满纳既设阵地。杜聿明的成功指挥，达到了以少胜众、以劣制优的目的，创下了抗日远征史上罕见的成功战例。
4月18日，史迪威与罗卓英决定放弃平满纳会战，重新部署曼德勒会战，计划将第5、第66军分布于长达300余公里之平曼公路上。杜聿明认为这样分散兵力，被敌人各个击破，主张要么在平满纳打下去，要么退守棠吉，守住腊戍的前方门户，反对无准备的曼德勒会战，但未受史、罗采纳，杜只得服从命令，放弃了棠吉。日军趁势占领裳吉，并于4月29日占领腊戍，从西南面截断了集结于曼德勒附近准备会战的中国远征军后方。至此，史迪威和罗卓英制定的曼德勒会战计划，还没有开始实施就宣告破产。远征军陷入三面被围困境。当天，中、英、美三方指挥官举行了最后一次联席会议，英军总司令亚历山首先宣布：英国准许中国远征军到印度避难，但入境前须申报难民身份，由英国军队矛以收容。杜聿明对这一带有侮辱性的“邀请”极为愤慨，当即站起来说：“我的部队不能接受亚历山大将军的‘好意’。既然我们从中国来，就该回中国去。我想我有自己的国家，不必上印度去做难民。我相信日本人挡不住我的道路！”说罢戴上军帽，凛然退场。4月30日，远征军各部分头实行总撤退，从此走上惨绝人寰的惨败境地。孙立人率新38师随史、罗撤往印度，杜聿明第5军遵蒋介石的命令撤向国境。各部经过之处，多是崇山峻岭、山峦重叠的野人山及高黎贡山，森林蔽天，蚊蚋成群，人烟稀少，给养困难。加以原始森林内潮湿特甚，蚂蝗、蚊虫以及千奇百怪的小巴虫到处皆是。蚂蝗叮咬，破伤风病随之而来，疟疾、回归热及其他传染病也大为流行。沿途官兵死亡相继，尸骨遍野，惨绝人寰。杜聿明亦感染重病，几乎殒命，第200师师长戴安澜因重伤殉国。8月，杜聿明率残部回国，向蒋介石请求处分，蒋却反而擢升杜为第五集团军总司令兼昆明防守司令。1945年10月初，杜聿明奉蒋介石之命用武力把“云南王”龙云赶下了台，得罪了龙云。于是蒋介石将杜聿明调离云南，于10月16任命他为东北保安司令官，接收东北。
1945年11月15日，杜聿明以2个军向三海关进攻，次日破关而入，一直打到锦州。国共两军不断增兵，仗越打越大，双方主帅杜聿明和林彪，都是当年黄埔学生，杜为一期生，林为四期生。1946年5月14日，杜聿明集中10个师的兵力围攻四平，林彪主动撤退，杜进入四平，接着又占领了长春、永吉。此后，由于占地广、战线拉长，兵力不足，他不得不在松花江以南停了下来，再也无力北上。于是，杜聿明决定采取“南攻北守，先南后北”的作战方针，计划先消灭南满共军，尔后再全力转兵北上，夺取北满地区，进而占领全东北。林彪针锋相对，采取“南打北拉，北打南拉”的作战方针，三下江南，四保临江。杜聿明南北满来回跑，损兵折将4万人，被迫放弃“南攻北守，先南后北”的方针，转而采取“内线作战，持久防御”的作战方针，杜林二人攻守之势骤然互易。杜聿明转入防御后，仍未摆脱占地广而兵力不足的窘境，整个防御体系显现出捉襟见肘，首尾难以相顾的危险状况。为此，杜向蒋介石要求增加2个军的兵力，但蒋在关内各个战场都陷入泥潭，哪里还有兵力调给他。杜无奈地对他的副司令官郑洞国说：“明知不可为，也只有勉力为之了。我估计林彪很快就会向我们发起进攻，我们只有坐等挨打了。”杜的估计果然应验了。1947年5月，林彪渡江南下，展开大规模的夏季攻势。6月15日，对四平发起总攻，四平守将陈明仁顽强抵抗。杜聿明以郑洞国指挥沈阳主力，孙立人指挥长春新1军，南北对进，解了四平之围。虽然四平解围成功，但杜聿明在林彪的整个夏季攻势中损失了8.3万人和42座城镇，处于更加不利和被动的地位。杜聿明忧郁成疾，于7月8日离开东北到上海治病。
1948年6月，杜聿明被任命为徐州“剿总”副总司令兼第2兵团司令官。10月，东北野战军发起辽沈战役，攻破锦州。蒋介电召杜聿明到北平开会，讨论收复锦州事宜。杜认为目前收复锦州是凶多吉少并有全军覆没的危险，而蒋介石似乎老糊涂了，有六成把握就想同解放军决战。于是他引孙子兵法对蒋介石说：“庙算胜者得算多，庙算不胜者得算少，多算胜，少算败。现在我们算到六成，只会失败，不会胜利。”但蒋执意收复，即命令杜聿明为东北“剿总”副总司令兼冀辽热边区司令官，指挥沈阳主力和葫芦岛部队东西对进，收复锦州。杜聿明无可无奈地接受了这“跳火坑”的差事，重返东北收拾残局。10月28日，廖耀湘西进兵团10万人马在辽西会战中全部被歼，11月2日，沈阳失守，杜聿明即指挥东进兵团5个军12个师由葫芦岛乘船撤逃。
11月6日，解放军华东、中原野战军发起淮海战役。11月10日，杜聿明奉蒋命飞徐州，仍任徐州“剿总”副总司令，指挥解黄百韬第7兵团之围。此时，总司令刘峙正对共军的作战企图无法判断，束手无策。刘峙见到杜聿明后，简直如见到救星一般，立即将作战指挥权交给了杜。12日，杜聿明指挥邱清泉、李弥两大兵团由徐州东援黄百韬，但遭华野阻援部队顽强阻击，眼看着黄百韬兵团被围歼而无可奈何。11月28日，蒋介石把杜聿明召到南京开会，决定放弃徐州。杜认为既要放弃徐州，就不能恋战，既要恋战，就不能放弃徐州。建议徐州主力经永城撤到蒙城、阜阳地区，以淮河作依托，再向共军进攻。蒋当即批准了杜的计划，命杜马上返徐州进行部署，一定要想法把徐州的3个兵团安全地撤出来。杜聿明回徐州后立即召集各兵团司令官开会，提出“撤即不能打，打即不能撤”的原则。要求各部在撤退中以“滚筒战术”行进，即各兵团形成一个圆球或圆筒式态势，以免被解放军包围。12月1日，杜聿明率邱清泉、李弥和孙元良3个兵团撤离徐州，向永城方向滚进。但在12月3日，杜聿明接到蒋介石空投的手令，令其停止向永城前进，转向濉溪口解黄维兵团之围。杜认为蒋的命令违背了当初他提出的“撤即不能打，打即不能撤”的允诺，将导至全军覆没。他最初想以“将在外，君命有所不受”为由，按原计划继续向永城方向撤退。但转念一想，如不解黄维之围，蒋必将整个失败的责任归罪于他。于是，他把各兵团司令官召来，出示了蒋的手令后说：“大家考虑一下，我们敢于集体向总统负责，就继续向永城方向撤退；不敢负责就打，这是军之生死之地，存亡之道，不可不慎重。”最后，众将决定服从蒋的命令，停止撤退，前去解救黄维兵团。杜聿明即下令采取“三面掩护，一面攻击，逐次跃进”的战术，向濉溪口发起攻击，结果没救成黄维，自己也被包围于陈官庄地区，陷入外无援兵，内缺粮弹的绝境。杜聿明向蒋介石呈献了上、中、下三条计策，供其选泽。上策是集中武汉、西安的兵力与解放军决一死战，中策是持久固守，以争取政治上的时间，下策是冒险突围。但蒋介石选择的是下策，杜大失所望。1949年1月6日，华野对杜部发起总攻。9日晚，杜聿明见部队陷于混乱，无法控制，遂决定各部队分头突围。他自己带着副官、卫士10余人单独行动，10日凌晨即被解放军所俘，从此开始了长达10年的战俘生活。
1959年12月，杜聿明作为第一批特赦战犯被特赦。1961年3月，任全国政协文史资料研究委员会文史专员。1964年11月，当选为第4届全国政协委员。1978年，当选为第五届全国人大代表、第五届全国政协常务委员。同年，任全国政协文史资料研究委员会军事组副组长。1981年5月7日，杜聿明因病逝世，终年77岁。全国政协在悼词中给予杜聿明以高度评价，称他是：“我国著名的爱国人士”。
