自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎寿命



自身免疫性肝炎

发表时间:2009-04-25发表者:常伟宏

自身免疫性肝炎是一个以肝实质损伤为主要表现的自身免疫性疾病,女性多见,临床表现多样,有肝酶持续性升高、球蛋升高、多种自身抗体阳性。病理改变为以汇管区淋巴细胞性碎屑坏死为基本特点的慢性活动性肝炎。在鉴别诊断上常需结合患者的临床症状、自身抗体和肝穿病理进行综合判断。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis.AIH)与原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis.PBC),原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis.AIC)统称为自身免疫性肝病,当自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎合并存在时,称为重叠综合征(overlap syndrome)。自身免疫性肝炎也常伴发其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、溃疡性结肠炎、甲状腺炎和硬皮病等。

一 流行病学

AIH在全世界范围内都有发生,但以高加索人种(白种人)中为多见,特别在英国、爱尔兰、北欧等民族及其移居北欧的人发病率最高,年发病率0.1~1.2/10万,流行率为20/10万。在亚洲的黄种人中,AIH的发病率很低,日本报道为每年10万分之0.015~0.08,泰国的发病率也很低,中国内地、台湾、香港、澳门等报道AIH均为少见。Nishioka[4]对13个国家和地区调查了AIH的流行率,低于PBC。我国内地有关AIH的流行率尚无报道,可能由于对本病的认识和诊断均欠完整。回顾国内文献和教科书对AIH的报道和描述的数量和质量,与西方先进国家比较有显著差距,应因引起肝病、消化、传染、儿科和普通内科医师的重视和关注。

二、临床表现

自身免疫性肝炎70%以上为女性。可见于各年龄段,发病高峰14一60岁,多呈慢性迁延性病程。长期疲劳是病人最多的主诉,乏力、低热、厌食、厌油腻等类似病毒性肝炎的症状较为普遍,有时伴有右上腹隐痛,不伴有皮肤搔痒,一些病例早期因仅表现有关节痛和皮疹就诊于骨科和皮肤科。

体格检查一般情况尚可,80%病例存在黄疸,肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大等较普遍。后期进展为肝硬化时出现巨脾、腹水、腹壁浅表静脉曲张等。

三、实验室检查

1.肝酶检查

血清转氨酶ALT、AST水平明显升高,而血清γ一谷氨酸转肽酶(γ-GT)与碱性磷酸酶(AKP)正常或仅轻度升高。

2免疫学检查

高γ一球蛋白血症几乎见于每例患者,以lgG升高最为明显,血清中多种非特异性自身抗体阳性,抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM—1)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。肝特异性自身抗体阳性,抗可溶性肝抗原抗体(SLA)、去唾液酸糖蛋白受体抗体等。

根据自身抗体阳性的不同,将AIH分为三型,其中最常见并伴有抗核抗体( ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)阳性者为I型;血清中抗肝肾微粒体(LKM-l)抗体阳性而ANA及SMA均为阴性者为II型,此型儿童多见;血中存在可溶性肝抗原抗体(SLA),而ANA.SMA和抗LKM—1抗体均为阴性者为III型。

ANA和SMA是AIH最常见的抗体,其次为抗SLA,相对于其他抗体而言对AIH更特异。HLA-B8和HLA-DR3(+)的患者更易见于低年龄组,炎性反应更重,且强地松疗效更差,肝移植机率更高。HLA-DR4(+)易见于年龄更大的女性患者,伴发其他自身免疫性疾病的机率更高,强地松治疗反应较好。

3.病理

自身免疫性肝炎的基本病理改变是淋巴细胞性碎屑坏死,伴有明显的淋巴细胞浸润、除汇管区和隔旁炎性细胞浸润外,还可见肝细胞气球样变和细胞凋亡、存活的肝细胞呈花环状排列,可见胆小管增生及结缔**沉着。随着损伤的进展,由汇管区周围进展至间隔分区。

肝活检对诊断是必须的,汇管区炎症(碎屑坏死或界面坏死)意味着5年存活率的高低和17%的肝硬化率,桥接坏死或多小叶坏死标志着5年死亡率为45%,5年内发生肝硬化的机率为82%。在激素和免疫抑制剂治疗后常可见碎屑坏死可逆性转为汇管性肝炎,但也可自发性出现。如果碎屑坏死发展成为桥状坏死并形成纤维隔,病变则不可逆转,肝硬化形成之后,碎屑坏死仍可持续存在形成活动性肝硬化。

四、诊断

1992年国际AIH小组会议制定的诊断标准,

1. 肝炎病毒感染指标阴性、无过度饮酒及肝损伤药物服用史。

2. ANA、SMA阳性或LKM—1抗体滴度1:80阳性。

3. γ一球蛋、IgG升高超过正常值1.5倍,IgG正常者可做出AIH除外的诊断。

4. ALT升高。

5. 病理可见碎屑坏死或可伴小叶性肝炎。

6. 无胆系病变,肉芽肿、铁铜沉积症等其它表现。

1999年国际AIH小组进一步修订AIH的诊断积分系统

1. 治疗前大于15分,治疗后大于17分者可确定为AIH。

2. 治疗前为10—15分,治疗后为12—17分者可能是AIH。

五、鉴别诊断

AIH应与其他原因引起的慢性肝病如乙型、丙型肝炎病毒和巨细胞病毒以及药物性肝炎相鉴别,需要特别注意的是具有病毒性肝炎指标的病例并不能排除AIH,因为病毒性肝炎可能是AIH的诱因,诊断时不但需结合病史,还要参考血清病原学标志物检测和免疫指标。

许多系统性自身免疫性疾病如SLE、原发性SS、硬皮病等均能引起肝损害,肝脏病变可以是首发表现,肝脏的损害有时相当严重的,ANA、SMA也均可阳性,过去曾认为自身免疫性肝病可能与某种系统性自身免疫性疾病有关,如自身免疫性肝炎曾被称为“狼疮样肝炎”,认为是SLE的一个变种。但SLE常为多系统病变,同时累及皮肤、肾脏、神经系统等,肝损害常与其它系统损害平行,且与疾病活动性有关。AIH则以肝实质损害为主要表现,肝外损害相对较轻。的确,自身免疫性肝病与其他自身免疫性疾病常合并存在,如AIH与SLE、SS、UC、甲状腺炎等,但随着免疫学、**细胞学、生物化学的不断发展,研究表明细胞免疫是AIH发病的主要免疫机制,肝脏的T淋巴细胞浸润和碎屑样坏死为主要病理特点,这与SLE的以B淋巴细胞活跃为特点的体液免疫机制以及循环免疫复合物沉积造成的小血管炎有着本质的区别,特别是具有肝特异性的自身抗原如去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)抗原决定簇的分离,对确定AIH特异性免疫学的标记起了决定性的意义[14]。越来越多的证据表明,自身免疫性肝病是一组独立的自身免疫性疾病。对于既符合SLE诊断标准又同时具有AIH临床病理表现的病例,应该认为这两种疾病同时存在。

此外,PBC、AIC及PSC的临床表现也与AIH相似,故诊断时需予以鉴别。

六、治疗

1激素和免疫抑制剂

激素和免疫抑制剂是治疗AIH的首选方式,虽然目前对是否应该同时应用免疫抑制剂尚存在争议,但在激素治疗的基础上选用免疫抑制剂已观点趋同,硫唑嘌呤的肝脏毒副作用是影响疗效的重要原因,环抱素A对于AIH有一定的疗效而肝脏毒性更小,FK-506是一种从土壤真菌中提取的新的免疫抑制剂,其作用与环抱素A相似,目前仍处于研究阶段。皮质类固醇在诱导疾病的快速缓解方面明显优于免疫抑制剂,但硫唑嘌呤在稳定缓解方面则明显优于皮质类固醇,三阶段治疗方案见下所示。

1诱导缓解:

1mg/kg强地松直至有反应,减量10mg/w、5mg/w直至15mg/d,当转氨酶达到正常值2倍以内时,若诊断明确加用硫唑嘌呤1-1.5mg/kg,诊断不明确则不加用。

维持治疗:

强地松5-10mg/d加硫唑嘌呤50-100mg/d,一年后肝活检,若炎性反应轻微或正常,强地松减量为2.5mg/d,减量后3个月后再次肝活检,若炎性存在或反应加重则恢复原用量。

长期治疗:

维持治疗用药剂量至少超过3年,复发是长期治疗的指征。

50%以上的复发发生在停止治疗后,尤其是在停药后1年内。无论何种方法治疗AIH,早期诊断和早期治疗是提高缓解率的关键,有效的治疗自觉症状改善先于实验室指标好转,最后是**学改善,**学的改变滞后于临床和实验室改变3-6个月,因此治疗必须再延长3-6个月,撤药前肝活检对于确立缓解的诊断是必须的。**学的改善是避免进展为肝硬化的关键。

2口服耐受疗法

通过口服抗原,诱导机体丧失对自身抗原的反应性,是一种全新的自身免疫疾病的治疗方法。因为口服耐受的疗效依赖于门—肝循环和肝内免疫细胞对抗原的摄取,因此AIH是实施此方法治疗的理想疾病。目前该疗法的进一步发展有待于自身抗原的确定和动物模型的建立。

3优思氟10-20mg/kg/日

4肝移植

药物疗效不佳和已发展至肝硬化的病例宜及早进行肝移植,特别是对强地松治疗无效的失代偿期患者是唯一的治疗方法,尽管肝移植术后仍有病例复发,但并不多见,提示受体存在并能被供体肝所表达,或存在特异抗原被激活的记忆T细胞。具体免疫机制有待进一步研究。
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七、预后

疾病的活动性是预后的决定性因素之一。当血清AST>正常值5—10倍以上、γ一球蛋白>正常值2倍且继续升高者、急性病程者、迅速进展为肝硬化者预后较差。病理学阶段是另一个决定疾病严重性和预后的标志,肝组织学出现桥接坏死、形成纤维隔,甚至出现再生结节等肝硬化改变提示预后不良。

重叠综合征

自身免疫性肝病中.既符合自身免疫性肝炎诊断标准又有PBC或PSC的临床病理表现的病例,被称为重叠综合征,约占自身免疫性肝病的13%、AIH合并PBC与AIH合并PSC的发病率基本相同。

自身免疫性肝炎诊断和治疗进展

  发表时间:2009-03-19发表者:马雄

自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,AIH)是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变,多发于女性,以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在北欧白种人群中,AIH年发病率为1.9/100,000,流行率为16.9/100,000,占肝移植术的2.6%-5.9%[2]。尚未见我国AIH流行病学资料。随着我们认识的加深以及自身抗体和肝活检术的广泛开展,我国AIH患者的检出率逐渐增加。AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分越来越受到重视。免疫抑制治疗治疗能使大部分患者病情得到缓解,甚至能逆转进展期肝纤维化,从而显著改善患者的预后和生活质量。

一、临床特点

AIH以女性多见,欧美国家有儿童和中老年两个好发年龄,我国以中老年女性多见。在大约50%的AIH病例中,患者起病隐匿。最常见的症状是嗜睡或极度疲劳、不适。此外,恶心、食欲不振、体重减轻、腹部不适或疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻衄、妇女月经稀少也较常见。体检发现包括肝大、脾大、腹水和周围性水肿(即使在无肝硬化时),偶然有肝性脑病出现。大约30%患者诊断时已经出现肝硬化。超过40%患者至少并发一种免疫性疾病(最主要的是甲状腺疾病或类风湿性关节炎)。有些患者表现为急性发作,常伴有显著的黄疸,组织学上表现为明显炎症活动,同时伴有一定程度的纤维化,提示这类患者可能为慢性过程中急性加重。在这些患者中必须早期识别和及时治疗以避免进展为亚急性肝功能衰竭或需急诊肝移植。其余的10%~20%患者没有明显的症状,只是在生化筛查时意外发现血清转氨酶活性升高。经常在对其他情况(最常见的是并发内分泌或类风湿疾病)的检查过程中被发现。这些“无症状”患者倾向于病情较轻微,对免疫抑制剂治疗应答较那些慢性或急性发病者迅速。重要的是,这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者非常相似。患者偶然以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。AIH可在妊娠期或产后首次发病。在这些患者中,迅速诊断和及时治疗对于避免胎儿危险非常重要约10%的患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎,并可快速进展至肝硬化。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等[1]。

二、诊断

AIH诊断标准包括以下5个方面:①肝组织学:中度或重度界面性肝炎,伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死,不伴显著的胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的病变。②血清生化检查:以肝细胞损伤为主,血清转氨酶水平的不同程度升高,胆汁郁积性指标如血清碱性磷酸酶、血清总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白:总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体:血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度1:80以上;⑤排除其他致病因素如病毒感染、药物或酒精性肝病。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。1999年国际自身免疫性肝炎小组基于多种特点建立了一项积分系统,但在临床工作中并不十分实用[3]。最近,该小组提出了一个AIH简化诊断标准[4],在诊断AIH上是否能等价于甚至优于前者还未做进一步研究(详见本期国外文献导读“自身免疫性肝炎的诊断积分系统的沿革”)。

根据血清自身抗体谱把AIH分成2个血清学亚型 [1]。I型AIH最为常见,约占全部AIH的60%~80%。抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性为其特征。II型AIH主要发生于儿童,以抗肝肾微粒体I型抗体(LKM-1)或抗肝细胞胞浆I型抗体(LC-1)阳性为特征。

三、治疗

AIH治疗目的是达到临床症状缓解、生化指标改善和组织学炎症以及肝细胞损害消退,并最终能持续维持缓解状态而无须药物治疗[5]。

(一)治疗指征和方案

AIH对免疫抑制治疗应答良好,但免疫抑制治疗有较多副作用,应严格掌握治疗指征(表1),尽量避免试验性治疗。总的来说,AIH患者肝内炎症越重越需要免疫抑制治疗,患者也更能从免疫抑制治疗中得益。强的松(龙)单独或低剂量强的松(龙)与硫唑嘌呤联用可使严重患者症状缓解、改善实验室异常和组织学改变、提高患者生存率。18个月内65%的患者获得临床、生化和组织学缓解,而在3年内则有80%患者缓解。应答良好者20年的生存率为80%,与同一地区年龄性别相匹配的正常人群无显著差异。相反,相同严重程度的患者如不治疗则50%在3年内死亡,10年则死亡率高达90%[2]。缓解后复发较常见,50%~86%进入缓解期的病例在药物撤除后复发。3%的患者出现治疗相关的副作用从而不得不过早停药。9%的患者尽管进行标准治疗但病情仍恶化。13%的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答反映了目前治疗的不足,因而必须继续寻找更特异而高效的治疗策略。治疗的成功有赖于恰当地选择病例、选择适当的治疗方案、疗程足够以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。

表1 AIH的治疗指征

绝对指征

相对指征

无指征

血清AST>正常上限10倍

症状(疲劳、关节疼痛、黄疸)

无症状和轻度界面性肝炎或汇管区肝炎

血清AST>正常上限5倍,且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍

血清AST和/或g-IgG低于绝对指征时

非活动性肝硬化

桥接样坏死或多小叶坏死

界面性肝炎

失代偿期非活动性肝硬化

虽然单独使用足量强的松(龙)(0.5-1.0mg/kg)也能改善临床症状、实验室和组织学指标,但一般推荐同时加用硫唑嘌呤(50 mg/天)以减少强的松用量,并降低其副作用。初始治疗应持续到病情缓解(症状消失、血清转氨酶≤正常值上限的2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动)。治疗失败或出现不能耐受的药物副作用时须中断治疗。强的松(龙)的减量是长期的渐进过程。单剂强的松(龙)(起始剂量40-60 mg/天)治疗时每周可减量10mg直至20mg/d,然后每周减量2.5-5 mg直到维持剂量。通常情况下,强的松(龙)维持剂量为10mg/d,也可渐降至5-7.5 mg/d或10mg隔日顿服。联合治疗时,强的松(龙)(起始剂量30 mg/天)每周可减量5-10mg直至15 mg/d,然后每周减量2.5 mg直到维持剂量,这些患者也可单用硫唑嘌呤作维持治疗[6]。亦可加用UDCA 10mg/kg以减少强的松(龙)的用量直到缓解,甚至可在强的松(龙)完全撤掉后使用之。当然,临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗,对应答良好者可按序减量,对应答不完全者,可在某一剂量上适当延长治疗时间,血清转氨酶水平明显下降(前次水平的一半以下)后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月,总疗程至少2年,但究竟该持续多久尚无共识。一项研究表明,连续接受4年免疫抑制治疗的患者获得完全缓解的比率较疗程为2年或少于2年的患者显著增高(分别为67%、17%和10%)[11]。

(二)疗效判定和处理

缓解”的定义为:症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常,以及肝组织学改善(恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎)。应该指出,血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常。治疗效果的评价根据以下几点:①血清转氨酶和胆红素水平下降,反映病变活动度减轻;②凝血酶原时间和血清白蛋白判断的蛋白质合成指示肝功能改善;③血清丙种球蛋白/IgG显著下降,提示过强的免疫应答受到抑制。血清中自身抗体水平与疾病的活动性并不密切一致,不作为监测活动性的标志。④肝活检仍是判断疗效的标准方法,然而,目前尚无多久该进行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药之后的复发。肝组织学正常的患者中多达80%有可能撤药,而有持续汇管区或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。

停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限的3倍以上,应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15-20个月内发生,特别是初始活检示肝硬化的患者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平来监测复发。复发患者应给予初始诱导剂量的药物,直到临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用强的松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量强的松(龙)或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。

尽管对免疫抑制治疗的依从性良好,仍有约10%的患者其临床及实验室指标恶化。治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化,从而导致肝硬化和死亡或需进行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应患者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者,可使多达70%的病人2年内达到临床缓解。AASLD指南推荐强的松(龙)(60mg/d)单一疗法或强的松(龙)(30mg/d)和硫唑嘌呤(50mg/d)联合疗法。以上治疗应至少持续1个月,其后在临床改善后强的松(龙)每月减低10mg,硫唑嘌呤50mg。继续减少剂量直至达到常用的维持剂量[7]。上述治疗方案中,强的松龙治疗剂量较大用药时间较长,应格外注意副作用的发生,应注重胃粘膜保护和补钙治疗。对于中重度食管胃底静脉曲张特别是有红色症的患者应慎用强的松(龙),以避免消化道出血的发生。

最近,布地耐德和吗替麦考酚酯(MMF)分别作为强的松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为,布地耐德和强的松龙,MMF和硫唑嘌呤之间比较,对AIH的疗效相近,但布地耐德和MMF可避免相应药物的副作用,可作为不能耐受患者的替代治疗[8](表2)。鉴于目前的免疫抑制治疗均为非特异性,迫切需要开发更为特异、有效而副作用小的治疗药物或方案,以进一步提高疗效。

表2 AIH药物治疗

药物

初次治疗

维持治疗

评价

强的松或强的松龙

单一疗法:成人20-60mg/天,儿童 1-2mg/kg/天。

联合治疗(加用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤):成人15-30mg/天,儿童1.0-2.0mg/kg/天

单一疗法:成人5-15mg/天,儿童 1mg/kg/天。

联合治疗:成人5-10mg/天,儿童0.5-1.0mg/kg/天。

相对禁忌症:骨质疏松、糖尿病、青光眼、白内障、严重抑郁、股骨缺血性坏死;减少剂量有效。

布地耐德

联合治疗:成人 9 mg/天,

维持治疗:6 mg/天

相对禁忌症:进展期肝硬化,门脉侧支循环开放。

硫唑嘌呤

联合治疗(与强的松或强的松龙并用):成人50-100mg/天,儿童1.5-2mg/kg/天

单一疗法:成人50-200mg/天,儿童 1.5-2.0mg/kg/天。

联合治疗:成人50-150mg/天,儿童1.5-2.0mg/kg/天

禁忌症:巯基嘌呤甲基转移酶突变的纯合子患者。

相对禁忌症:巯基嘌呤甲基转移酶突变的杂合子患者,癌症,白血球减少以及妊娠患者。

麦考酚酸莫酯

有时在成人中作为难治性疾病的治疗选择,或/和对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤不耐受的患者

有时在成人中作为难治性疾病的治疗选择,或/和对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤不耐受的患者

麦考酚酸莫酯、氨甲喋呤、环磷酰胺的作用尚未确定

熊去氧胆酸

有时与强的松或/和硫唑嘌呤联合应用

有时与强的松或/和硫唑嘌呤联合应用

熊去氧胆酸的作用尚未确定

  

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