爱华网不用担心疫苗中的抗生素残留吗？这是著名科普作家方舟子最近一篇科普文的标题，主要是批评上海疾控中心工作人员陶黎纳的科普征文“理性看待疫苗中的抗生素残留”。众所周知，有些疫苗生产过程中为防止细菌污染添加了抗生素，虽说最后有纯化工艺尽量去除所添加的抗生素成分，但还是会有残留，而不少人对抗生素过敏，严重的可能危及生命。
那么这些疫苗中的抗生素残留值不值得担心呢？
中国的医疗机构现在显然认为值得担心，一般都将“对抗生素过敏”写入相应疫苗的禁忌症。陶黎纳觉得这有些过于保守，文中他从分析了抗生素残留量以及既往过敏记录，认为疫苗中抗生素残留导致的风险极低，不必担心；方舟子则从基本科学原则到具体处置指南对陶文展开了全面批判，不过可惜的是，对他自己文章标题的疑问，在文章中虽有涉及，读完全文并没有看到一个明确的回答。
本文的目的是试图梳理一下双方的观点，明确一下到底需不需要担心疫苗中的抗生素残留（此处有提示：本文作者并非医疗专业人员，以下都是比较双方观点，抄文献抄书而已，文章仅供参考，不做为医疗建议！不做为医疗建议！不做为医疗建议！重要的事据说要重复三遍）。
一、双方观点
在进行比较之前，我们先来看看这两篇文章的主要观点（以下分别称之为方文[1]和陶文[2]）。
陶文的主要观点
0）没有可靠证据表明对庆大霉素或新霉素敏感者接种含这两种抗生素的疫苗会引起神经性耳聋；
1）疫苗中的抗生素不是青霉素，其含量也远低于理论上的过敏皮试用的剂量，因此疫苗中的抗生素引发严重过敏的风险极低，没有疫苗中的抗生素引发过敏的证据。
2）如不知道是否对抗生素过敏，那么按照“疑罪从无”的原则，当作不过敏来处理（即正常接种）
3）即使对抗生素过敏，考虑到接种的收益巨大，疫苗中抗生素实际引起过敏的风险极小，抗生素过敏者（曾休克或喉头水肿的过敏者需要谨慎）仍应接种疫苗。接种后注意观察，如有过敏，对症治疗。
方文的主要观点
方文对陶文的批评主要集中在后三点上，一一对照来看：
1）过敏反应是一种与剂量无关的反应，理论上只要有一分子的过敏原进入免疫系统，就能引起过敏反应。“没有疫苗中的抗生素引发过敏的证据”也是无稽之谈。
2）科学上并不存在“疑罪从无”的原则，那是司法的原则，不是科学的原则。
3）如果对新霉素有过急性全身过敏反应，就不应该接种那些含有新霉素残留的疫苗。
大面上说，陶文的确有些行文不严谨，方文对其的批评基本上是对的。但这是否说明陶文的观点就是错的而方文又是完全没问题呢？我们下面来仔细梳理一一分析。
二、疫苗中抗生素残留引发过敏以及过敏与剂量的关系
"没有疫苗中的抗生素引发过敏的证据"，单独看这一句陶文显然是错误的，方文中也举出脊髓灰质炎疫苗中青霉素残留导致过敏的反例来批评了。在过敏机制与剂量上，正如科学公园在陶文后面的评论所说，一般认为剂量和过敏的发生无关，但很多情况下过敏反应的严重程度和剂量有关（超敏例外）。方也举出了青霉素的例子对陶文进行批评。不难看出，方文对陶文的观点1的批评是没有什么大问题的。
但有趣的是，陶文此观点的前提是现在的疫苗都不含青霉素，而方文批评时在剂量和疫苗过敏上却都是用青霉素做的例子；他似也知道此事不妥，特意在此段末尾加了一小节：”后来在疫苗生产中不再用青霉素类抗生素，改用其他抗生素，特别是新霉素。有临床报道称，麻腮风疫苗中的新霉素残留可能引起了急性全身过敏反应“（在初稿中，方文说有两个新霉素残留引起急性全身过敏反应的临床报道，被多人指出所引的第二个文献并不是临床报道后，现在的修改稿中就只剩下了一个临床报道文献）。
我们来分析一下方引用的这个临床报道“麻腮风疫苗与新霉素过敏”（[3]，见附图3）。文献报道了一个7岁有轻微哮喘的白人男孩注射麻腮风疫苗出现较重过敏反应的例子。患儿曾在两月龄时用含有新霉素的软膏治疗尿布皮炎导致过敏出现斑丘疹，12月龄时用麻腮风疫苗做皮试显示阳性，于是未接种麻腮风疫苗，但其他疫苗都正常接种并无过敏反应，包括含有新霉素残留的口服骨髓灰质炎疫苗（新霉素不超过25微克，与麻腮风疫苗相同）。报道认为患儿口服含新霉素的疫苗没有过敏，可能是因为生物酶分解或者缺乏从消化道中吸收新霉素的能力，不过这还无法肯定。6岁时曾无意中把含有新霉素的润唇膏用到下唇上，出现了局部红斑水肿，但没有全身症状。7岁时由于地区麻疹集中爆发，再次要求接种麻腮风疫苗。接种前先皮肤挑刺试验显示阴性，用0.02ml的麻腮风疫苗做皮内测试显示阳性，故而接种时采取了脱敏程序，先皮下注射了0.05ml的麻腮风疫苗，这是标准剂量0.5ml的十分之一（[16])。结果5分钟内出现较严重的过敏反应：气短、喘息、心动过速，呼吸急促并观察到患儿使用了辅助呼吸肌。
此文献并没有给出明确的直接证据证明新霉素残留与严重过敏反应的联系。因患儿未曾对食物中的鸡蛋过敏（这是疫苗过敏原中较为常见的），再联系之前多次对含新霉素制品的过敏史，所以文章怀疑过敏可能与麻风腮疫苗中含有的新霉素成分有关。但这只是怀疑，方舟子的音频专栏中谈及此报道称病人对新霉素过敏（[4]，6'05"），其实文章并无确切证据表明此儿童对新霉素过敏：患儿一岁和七岁接种时都只是直接用疫苗而非新霉素做的皮试，所以结论仅仅用了个“可能”。
以方超强的文献检索能力，在几十年来的（含有新霉素残留的）疫苗实践中只搜索到一个引起严重过敏反应的临床报道，而且结论还仅仅是“可能”而已，这似乎从某种程度上表明新霉素残留引发严重过敏的概率极低。笔者也去检索了一番，发现这其实也正是美国医学界的主流观点。
1）美国疾控中心官方主页上推荐了一篇用以解决家长对注射疫苗顾虑的文献（[5])，其抗生素一节中说：在疫苗制造过程中使用的一系列抗生素中，只有新霉素残留可被检测出来。然而，尚未有明确记载表明疫苗中少量的新霉素残留会导致立即型超敏反应。虽然已发现含新霉素的产品引起迟发超敏反应，但这些反应并非接种疫苗的禁忌。（Antibioticsthat are used during vaccine manufacture include neomycin,streptomycin, polymyxin B, chlortetracyline, and amphotericin B.Only neomycin is contained in vaccines in detectable quantities(Table6).However,immediate-typehypersensitivity reactions to the small quantities of neomycincontained in vaccines has not been clearlydocumented.80,81Althoughneomycin-containing products have been found to cause delayed-typehypersensitivity reactions,82,83thesereactions are not a contraindication to receivingvaccines）。
2）在美国食品药品监督管理局的官方主页同样有类似的描述（[6]）:疫苗中极少量的抗生素与严重过敏反应尚未有明确关联（The very small amounts of antibioticscontained in vaccines have not been clearly associated with severeallergic reactions）
3）对于方举例说明可能因残留新霉素导致严重过敏的麻腮风疫苗，美国疾控中心报告其导致严重过敏反应的概率极低（[15]），甚至不到百万分之一(Seriousallergic reaction (less than 1 out of a milliondoses))，而这还是包括鸡蛋、新霉素等所有过敏原成分的数字，单由新霉素残留导致严重过敏的数字将会更低。
小结：
不难看出，陶文此处观点应该修正为“（现役）疫苗中的抗生素引发严重过敏的风险极低，没有（现役）疫苗中的抗生素引发（严重）过敏的（明确）证据”。因少了几个限定词，陶文可以说属于不够严谨，但若结合上下文来看，与其想表达的意思主旨相差不大。
三、疑罪从无 vs.疑罪从有
首先，科学上的确没有我们在法制报道或影视剧里经常看到的"疑罪从无"原则，陶文这样写不够严谨。当然，严格意义上，科学上也没有所谓“疑罪从有”的原则，否则在反转人士持续不断的“怀疑”之下，转基因可能永无出头之日了。
不过，刨去这些科学原则，我们来看陶文此处使用"疑罪从无"主要是想表明其对未知过敏者是否应接种疫苗的态度，那就是按照不过敏正常接种。这个观点对不对呢？
方文反对的主要是"疑罪从无"的这个原则，并未把矛头指向“未知过敏者按照不过敏正常接种”这个做法。方文中亦写道”疫苗接种不先筛查是否会过敏”，其曾参考的美国疾控中心免疫指南（[7]）中对抗生素过敏的预防措施也只是问诊（screening）而非皮试，那么自然地，未知过敏者就无须皮试按照不过敏正常接种了。
这样看来，貌似若限定在疫苗接种问题上，既然建议不做皮试直接按照不过敏进行接种，是否可以说陶文提及的”疑罪从无“原则就成立了呢？
答案是否定的。在某些接种的特定场景下，“疑罪从无”原则一样不成立。以方文引用的临床报道（[3]）为例，因患儿在二月龄时对含新霉素的软膏过敏，使人怀疑是新霉素过敏，正是据此怀疑才在一岁接种时先做了皮试，显示阳性后当时就停止接种了。
这样看来，在疫苗接种问题上，既非疑罪从无，也非疑罪从有，而是“疑罪从试”：在怀疑对某药物过敏（如之前有过含某抗生素制品的过敏史）的前提下，试验过了才知真假。这里需要强调的是，“疑罪从试”的前提是"疑"，有正当根据的怀疑。
另外，“如果将来发明了某种快速、便宜的筛查是否会对疫苗过敏的方法”，每次疫苗接种之前都查一下，是否就可以完全避免严重过敏反应呢？似乎很难，除非筛查可以直接判断过敏的严重程度（[19])。再以方文中的临床报告（[3]）为例，7岁时患儿疫苗皮内测试是阳性，已然说明对此疫苗过敏，但为什么没有停止接种程序结果导致了较严重的过敏反应呢？因为按照美国疾控中心的说法([7]）：某些疫苗含有痕量的新霉素。曾经对新霉素有过急性全身过敏反应的人不应接种这些疫苗。更常见的新霉素过敏是一种接触性皮炎而不是急性全身过敏反应，这不是接种这些疫苗的禁忌（方舟子译）。
所以，即便皮试阳性显示过敏，医生会怀疑可能仅仅是不严重的迟发超敏反应，在很多情况下权衡利弊后依然会继续执行接种程序。当然在皮试已经确定过敏后，医生会引入一些额外的步骤，比如文献提到的脱敏程序，先皮下注射小剂量的疫苗尝试一下。
小结一下：
陶文此处观点应该修正为“如不知道是否对抗生素过敏，那么按照“疑罪从无”的原则，可以当作不过敏来处理（即正常接种）”。陶文因为画蛇添足依然不够严谨，但同样若结合前后文来看，与其想表达的意思主旨亦相差不大。
四、严重过敏者需要谨慎 vs.不应接种
对于已有严重过敏史的人来说，陶文的观点是“需要谨慎”，他进一步解释说：”我说的是【谨慎接种】，而不是方（指责我）的【放心接种】。我不排除理论上过敏的可能性，但作为了解全球疫苗不良反应概况的专业人员，我帮严重过敏者做出判断是：做好准备后接种，而非禁种“。
陶自述其支持依据是：”目前世界上最权威疫苗方面著作是美国的普罗特金教授主编的《疫苗学》，……，在麻疹疫苗一章中提到了新霉素过敏的问题，其表述为：有新霉素过敏史的罕见病例在接种时应该格外谨慎，必要时向免疫专家咨询“。（附图1）
方文认为有严重过敏史的人不应接种含有对应抗生素残留的疫苗，此说来自美国疾控中心免疫指南[7]：某些疫苗含有痕量的新霉素。曾经对新霉素有过急性全身过敏反应的人不应接种这些疫苗。方文中对“谨慎”说有些语带嘲讽：不知“谨慎”是什么意思，随时准备抢救吗？
两个观点看起来都有根据，但其所依据的美国大牌教授和美国疾控中心相比，谁更权威？从一般意义上说，应该是美国疾控中心更权威。而且陶后来发现所依仗的权威教材也前后不一致，比如在第七章里面提到”对新霉素或其他疫苗成分有过敏症（anaphylactic，即方文中的急性全身过敏反应）的人，不应接种含有这些抗生素的疫苗“。笔者在谷歌图书上找到此书原版（《疫苗学》（vaccines）[8]，附图5），搜索发现书中还有7、8处关于新霉素严重过敏的描述，作者建议均是不应接种相应疫苗，与美国疾控中心免疫指南几乎如出一辙。
因此，方文“严重过敏史者不应接种含有对应抗生素残留的疫苗”符合主流医学观点，甚至陶文所依据教材的作者也是建议大多数情况下禁种的。
这是否说明陶文的观点就一定错了呢？
我们来详细分析一下。
首先，《疫苗学》一书在麻疹疫苗上对新霉素严重过敏者的建议与陶所写的基本一致（[8]，其原文见附图2）。从其描述不难看出，作者建议曾有新霉素严重过敏史的人依然接种含新霉素的麻疹疫苗，而非禁种，只是需要格外谨慎，陶所引用中文版教材的译文不完全准确。中文版说“必要时应咨询免疫专家”，但书中其实建议接种同时就要咨询，且咨询的是过敏症专家(allergist)而非免疫专家（或者allergist国内都翻译成免疫专家？），其目的应该是评估其过敏程度以及在出现严重过敏反应时以便可以迅速处置。陶文的观点与此几乎完全一致。
其次，即便是持“不应接种”观点的美国疾控中心，其除了免疫指南中的一般建议外，还另有专门网页对各类疫苗的禁忌做了详细说明（[9]）。在狂犬疫苗一节中，对疫苗所含抗生素有过危及生命的过敏史时的建议是在接种前告知医生（talkwith a doctor before getting rabies vaccine）。查说明发现狂犬疫苗含有新霉素（[13]），所以不难看出，美国疾控中心并未建议对新霉素严重过敏者一律禁种。需要注意的是，说明中其他绝大部分疫苗（25/26）对有严重过敏史者都建议不应接种（shouldnot get）。
再次，如前所述，医疗文献中疫苗中的抗生素残留引发严重过敏的例子极少，原因之一固然是在接种前实施了问诊，从而排除了已有严重过敏史的人。但在未曾有过严重过敏史的人群中，应该有一定比例的人其实可能对某些抗生素严重过敏但因未接触过相关制品而未曾表现出来。我们知道这类人都会不作特殊处置正常接种疫苗，再和美国较高的疫苗接种率结合起来一起考虑，那么FDA“尚未有明确证据表明二者关联”的结论是比较切实可信的。我们还可以看到，美国疾控中心官方主页上推荐的论文（[5])和美国费城儿童医院（[12])都认为疫苗中抗生素残留引起严重过敏反应的可能仅仅是“理论上的”。因此，陶文中称“疫苗中抗生素实际引起（严重）过敏的风险极小”也是没有大问题的。
最后，在方文曾经错引的文献中（[14]，附图4），最后一段话也颇能表达出美国医学界的看法：“对于任何药物的风险收益比必须由负责医师加以权衡。如果存在对新霉素的类过敏样反应（anaphylactoidreactions）史，禁止使用麻腮风疫苗似乎是合理的，但是这是罕见的。应当把预期的对麻腮风疫苗的局部反应与免疫接种的这种潜在收益加以权衡。这类局部反应常常可以用皮质类固醇局部给药加以治疗，而且这种反应本质上是短暂出现的”（译文引自[10]）。
小结一下：
陶文观点其实也是美国医学界的一种看法，主要的问题是稍激进了一些，行文与美国疾控中心的指南不符。但如前述分析，即便是都谨慎接种，风险也并不会太大。
如果要符合最主流的规定，陶文不妨改为：“因为存在理论上的风险，谨慎起见，严重过敏者一般建议不应接种含对应抗生素残留的疫苗，但狂犬疫苗等除外。若严重过敏者需接种对应疫苗时要格外谨慎，咨询过敏症医师，做好预案。
五、总结
从前面的讨论和分析中，我们不难得出结论：
我们需要”理性看待疫苗中的抗生素残留问题，排除对疫苗残留抗生素的不必要的过度恐慌“。现役疫苗中抗生素残留导致严重过敏的概率极低，对未知过敏史甚至曾有过非严重过敏史的人来说，不用担心疫苗中的抗生素残留。但因为存在理论上的风险，谨慎起见，如果曾经对某抗生素严重过敏，除某些疫苗外，一般建议不接种对应疫苗，不过应咨询负责医师视情况而定，而非一概而论地禁种。若严重过敏者需接种对应疫苗时要格外谨慎，咨询过敏症医师，做好预案。
六、后记
5年前，方舟子曾经发表过一篇很好的科普文章“疫苗接种的恐慌”（[11]），笔者读后受益良多。里面提到仅8例并不明确的自闭症与麻风腮疫苗的关联，由于某人的学术不端以及媒体的报道渲染，导致"英国麻风腮疫苗的接种率降至80%，麻疹发生病例增加到1348例，死亡2例"。
方的这篇文章极大地消除了人们对于疫苗接种的恐慌，甚至科普公园在评价陶文时也用了“排除恐慌”的文字。可是5年后，在疫苗的抗生素残留问题上，其导致严重过敏反应的例子更少、关联更不明确，而中国疾控中心过分保守，把抗生素过敏作为接种禁忌。按照方舟子以前的科普习惯，他应该会大张旗鼓地在标题上写下结论：不用担心疫苗中的抗生素残留。
但方舟子并没有这样做，其原因从其文章的最后一段不看出来：“退一步说，即便陶黎纳的这篇文章不存在什么问题，一个'科普网站'也不能为反科学、伪科学的人提供发表平台，更不能表扬其'科普文章'写得好。……在科普问题上不能搞'对事不对人'，而要看作者品质”。
科普问题上是否需要看作者品质，这个见仁见智；陶文中不严谨的问题也是客观存在的，正常指出批评即可。但在批评文章观点的时候，就需要就事论事、对事不对人了，否则就可能会影响文章的质量甚至最后不能传达正确的观点。方文开始的时候引错参考文献，中间不必要地强调了疫苗引起严重过敏反应的可能性，而完全不提主流医学界对此持有的“没有明确关联”的观点，最后又在"严重过敏反应时不应接种有相应抗生素残留的疫苗"不做细致分析，虽没有大的问题，但也让人有些感觉也不太妥当。
让笔者有些担心的是，陶文的主旨是现在不用担心疫苗中的抗生素残留，而方文设问为题，又明显是对陶文的批驳，但全文其对标题的疑问一直不做明确的回答，不知是否会误导某些不太细心的读者。
后记2
此文完成的时候，发现陶回应了方文[17]，可惜里面问题不少：比如对方所引文献的描述有误（见上文第二节），比如新引入的鸡蛋过敏者注射麻腮风疫苗（MMR）的问题，陶写道“新霉素过敏和鸡蛋过敏，本质上并无区别。默克公司对鸡蛋过敏者的态度，体现了收益与风险的权衡，我认为非常理性和实事求是。但默克公司同时又将新霉素过敏者列为禁忌，这说明收益与风险权衡的原则并未得到坚决贯彻，未免遗憾”。
事实上，美国疾控中心对此专门有一小节描述[7]（就在关于新霉素过敏处理的上面），译文如下：研究表明，有鸡蛋严重过敏史的儿童很少对有MMR疫苗的反应，这可能是因为麻疹和腮腺炎疫苗病毒都并非生长在鸡蛋里而是在鸡胚胎成纤维细胞（chickembryofibroblasts），看起来似乎是明胶而非鸡蛋是引起MMR过敏反应的原因。因此，1998年，ACIP把严重鸡蛋过敏从麻疹和腮腺炎疫苗的禁忌症中删除了，鸡蛋过敏的儿童可接种MMR 而无需事先皮试([18]）。（CDC讨论意见可以参见其1997年的报告（[19]，有趣的是里面有提到新霉素过敏和剂量的描述）
不难看出，默克公司对新霉素和鸡蛋过敏应该是符合美国疾控中心的原则的，陶对此表示遗憾实属不该。
七、附录
图1：陶所引用的《疫苗学》第五版的中文版截图
图2：《疫苗学》第六版原版中麻疹疫苗页截图
图3：方文中关于疑似新霉素残留导致过敏反应的临床报道
图4：方文初稿中的曾错引用的文献
图5：《疫苗学》第六版原版中关于新霉素严重过敏者禁忌的截图
