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European Journal of Plastic Surgery
作者：Ahmed Samir Edriss & V. Smrcka（捷克)
关键词：伤口愈合，瘢痕疙瘩，增生性瘢痕，治疗
摘要：预防瘢痕过度增生一直以来尤其是现在都非常受人们的重视。外科医师们总是无法弄清什么才是最佳的处理方案，并且多年以来一直争论不休。但是，可惜目前大多数的研究要么是回顾性的研究，要么是个案报告。专业术语的混乱和含糊不清是阻碍瘢痕治疗进展的绊脚石。目前对于多大程度的创伤后皮肤瘢痕属于“正常”或是“增生”尚无定论。在世界卫生组织的ICD-9编码中并无增生性瘢痕的诊断，而只列有瘢痕疙瘩。然而医学和科学文献中均将二者区分为不同的情况。这种混乱的结果是人们不恰当地处理瘢痕形成，并有时导致人们选择手术来治疗。我们的经验表明，对于瘢痕单独的一种治疗方案并不妥当，并且当选择治疗方案和平衡各种治疗方案优点时，临床诊断非常重要。瘢痕治疗的目的是恢复功能、减轻症状、改善外观以及防止复发。本文是基于我们的科研及临床经验，关注于处理瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的非处方方案。
瘢痕是皮肤修复其伤口、创伤、烧伤、手术切口或疾病的正常愈合过程中的产物。正常皮肤组织由瘢痕组织代替来封闭伤口并预防感染。瘢痕会引起疼痛、瘙痒及活动障碍。很多瘢痕主要影响美观，但会对患者的自信心产生明显的负面影响。因此，患者常寻求治疗以改善外观及减轻症状。
瘢痕有很多种，最常见的两种是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。在医学文献中，增生性瘢痕一般被描述为局限于伤口边界内的过度生长的瘢痕组织。随瘢痕组织的形成伤口边缘逐渐收缩。目前尚无客观标准来诊断瘢痕是否为增生性瘢痕。瘢痕疙瘩是由致密胶原构成的无包膜的良性结缔组织新生物。瘢痕疙瘩的大小和形态与皮肤伤口的情况无明显关联。巨大而扭曲的肿物常常起源于微小的皮肤创伤。瘢痕疙瘩具有遗传易感性，这点不同于增生性瘢痕。
瘢痕疙瘩区别于增生性瘢痕的一个常识性但却令人困惑的观点是瘢痕超过伤口的边缘。这一观点暗示，在瘢痕疙瘩生长早期超出伤口边缘之前时会被认为是增生性瘢痕。这种分类方法产生了很大的混乱，特别是两者其中之一是一种遗传性疾病。科研人员在研究瘢痕形成的病理过程时提出，在瘢痕疙瘩生长超出伤口边缘前其表型与增生性瘢痕即存在明显的差异[4,5]。因此，只有一小部分巨大的瘢痕会被诊断为瘢痕疙瘩，而很多瘢痕疙瘩会被当做增生性瘢痕来对待。本文所列举的和既往研究的结论显示瘢痕疙瘩尚无最理想的治疗方法，表明我们对瘢痕疙瘩的发病机制缺乏认识。本文提出对于瘢痕单一的治疗是不够的，综合治疗较单一治疗来讲可以降低复发率。
伤口愈合过程
`(N为探讨增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理过程及治疗，有必要回顾伤口愈合的相关方面。伤口愈合是一个非常复杂的过程，受到严密的调控以使伤口愈合。整个过程可分为三个不同时期：炎症反应期、增殖期、成熟期。在最初的组织损伤后，损伤组织细胞及伤口的血凝块释放炎性介质——细胞因子，之后进入炎症反应期。由于伤口再上皮化前无法保持清洁，因此出血量、失活组织范围以及细菌性物质是炎症期重要的影响因素。
伤口如愈合顺利，会在受伤几天后进入增殖期（也叫“迁移修复期”）。血小板脱颗粒激活凝血级联反应，形成的纤维血痂会成为增殖期的细胞支架。在增殖期中，细胞外基质中成纤维细胞的数量和密度增加并合成组织成分，如蛋白聚糖、纤维连接蛋白和胶原。新生血管和上皮迅速生长修复组织缺损。伤口所有细胞被最大程度活化，对调控细胞增殖和蛋白合成的各种因子非常敏感。在所有细胞增殖的同时，金属蛋白酶释放入组织间液激活间质分解过程。组织合成和分解之间的平衡使组织重构并决定了最终瘢痕的大小。
当产生足够的伤后早期瘢痕组织后，通过信号传导启动伤口愈合的最后一个阶段——成熟期。成熟期的标志是细胞凋亡和瘢痕的萎缩。该过程伴随有细胞外基质的重构和减少。增生期合成的金属蛋白酶继续分解细胞外基质，分解速度上很大程度受基质内生理及化学因素影响。细胞外基质的合成量受组织张力及其他一些因素控制。机械张力是瘢痕形成的一个重要促进因素。
现在已知最主要的影响瘢痕形成的因素是炎症程度和持续时间、作用于瘢痕的机械张力以及个体遗传基因型。尽管可能还有一些因素也比较重要（有些尚不为人知），在大多数瘢痕的治疗中还是基于以上三个方面。
瘢痕的病理
增生性瘢痕
目前已经认识到一些瘢痕增生的后天性因素。基本来说，能够加重或延长伤口感染或张力的因素都能够促进瘢痕增生。这些因素包括：伤口感染、伤口二期愈合以及伤口内具有免疫原性的异物。增生性瘢痕起源于伤及真皮深层的伤口，特别是在愈合过程中感染期和增生期延长的伤口。手术切口瘢痕增生的几率大约为40-70%，烧伤后瘢痕增生的概率更高（91%）。有些研究报告推定：烧伤后伤口愈合时间超过21天的瘢痕增生几率会明显提高。
增生性瘢痕的另一个原因是伤口愈合过程中皮肤的机械张力。由于机械张力的原因，躯体某些特定部位
（如胸骨前、三角肌区、上背部）更易形成增生性瘢痕。这表明与该处皮肤张力大小有关。增生性瘢痕的特征是随伤后时间延长会逐渐萎缩，在伤口两侧遗留明显的真皮菲薄区。
增生性瘢痕并没有发现具有家族遗传性。但是，皮肤色素较深的人群瘢痕增生的几率相对较高。这部分人群包括非裔、亚裔以及西班牙裔人群。
激素也是已知的一个影响因素。增生性瘢痕常起始于青春期开始或孕期。瘢痕组织细胞对促使正常组织、细胞生长发育的激素同样敏感。Schierle等人报告在应用睾酮的患者中瘢痕增生几率更高，这可能说明青春期患者更易发生瘢痕增生。
`瘢痕疙瘩
尽管很多瘢痕疙瘩被不恰当地诊断为增生性瘢痕，这两种瘢痕在很多方面都可以区分。与增生性瘢痕不同，瘢痕疙瘩的自然病程中不会随时间而萎缩。瘢痕疙瘩并不能确定最终会生长到什么程度。尽管瘢痕疙瘩公认为是局部皮肤损伤引起，在很多情况下并不能追溯到明确的外伤史。虽然毫无疑问，包括手术切口在内的皮肤的创伤能够导致瘢痕疙瘩，但一些其他因素也可能增加瘢痕疙瘩的发病率。皮肤颜色深的人群，包括亚洲人群以及黑种人，较白种人更易发生瘢痕疙瘩。黑种人较白种人瘢痕疙瘩发生率高15倍，由此引出至少一种理论提出黑色素细胞促进激素能够导致代谢异常。这一理论可能指出当黑色素细胞促进激素增多时瘢痕疙瘩的发生率更高，如青春期和孕期。
躯体的某些部位如胸骨前、上臂部三角肌区和上背部更易形成瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。尽管皮肤张力和活动度在一些无黑色素区域（如手掌、足底）更大，这些部位是瘢痕疙瘩的非典型部位。这导致有人认为活动和张力对瘢痕疙瘩形成影响更大。但这一点可能无法解释另外一些案例。耳垂，作为无数瘢痕疙瘩出现和复发的部位，其活动度和张力都非常小，即便在切除后也是如此。相反，面中部在日常生活中活动度与张力都是非常大的，但却很少出现增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。此外，在体内外试验中均表明增加张力能够增加成纤维细胞和肌成纤维细胞的数。
临床治疗
瘢痕的治疗应当提前到手术之前并持续到术后12-24个月。瘢痕治疗最主要的是预防。我们需要知道如何预防瘢痕，也需要明白如何早期瘢痕鉴别以及正确处理术后并发症。为达到这一点，我们需要彻底了解伤口愈合过程和皮肤的生物力学。
在外科治疗中，开放伤口的处理过程非常重要。小心仔细地处理组织，清除伤口内血块以及精细缝合并准确对和切缘，都会减少炎症反应而减少瘢痕形成。由于有些缝线能引起更强烈的免疫反应，因此缝线材料的选择也很重要。单丝可吸收合成生物缝线产生的反应最。减少伤口张力（如情况允许将刀口设计平行于皮肤自然纹理或转移局部皮瓣）能够减少术后瘢痕增生。
在过去的20年里，人们报道了一些瘢痕新的治疗技术的基础性研究。这些新技术大大扩充了目前的治疗手段，并不断得到改进。目前的这些治疗手段已经在其它文献中细致地总结。
下文会简要地介绍这些新方法。我们强调伤口愈合随进化其侧重点是加速污染环境下的伤口愈合。在这种环境下，过度代偿的急性炎症反应合并细胞因子和炎症级联反应使伤口能够迅速愈合，以防止感染和远期伤口裂开。
炎症抑制因子：糖皮质激素能够抑制细胞外基质（ECM）以及炎症蛋白合成，是瘢痕治疗目前最有效的治疗方法之一。连续注射激素并不能彻底消除瘢痕疙瘩，但能够减小疼痒症状并能软化瘢痕。糖皮质激素对于大多数具备疼痒症状的非感染性瘢痕都有效。瘢痕内注射糖皮质激素是依靠抑制成纤维细胞生长并降低α-2巨球蛋白水平，引起胶原分解。注射激素的浓度在10到40mg/ml。对于激素敏感的部位（鼻、眼睑、口唇），激素会导致真皮萎缩，因此初始浓度应为10mg/ml。
第一次注射后，3-4周复诊，再次注射量与上次相同，必要时可稍高于上次。激素注射的局部不良反应具有剂量依赖性。主要包括色素减退、真皮萎缩、毛细血管扩张、坏死以及溃疡。瘢痕内注射激素的一个主要缺点是注射时疼痛。这会降低患者后续治疗的依从性。
长效合成糖皮质激素如氟氢化泼尼松常用于治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。合成糖皮质激素难溶于水但随时间易透过表皮，局部外用能够缓慢进入瘢痕。此外，10-40mg/ml的氟氢化泼尼松溶液也可用于局部注射。两种给药方法都能够对大多数具有疼痒症状的非感染性瘢痕有效。激素并不常用于代谢活性差的陈旧性瘢痕的治疗；而且考虑到伤口感染、裂开、脂肪液化这些因素，也不常规用于伤口关闭后立即给药预防瘢痕。
炎症反应能够在炎症基因表达前、中、后不同生理阶段予以调节。在基因表达前，转录因子如核素-κB（NF-κB）由于细胞损伤而活化。基因表达后，出现诱导酶如环氧酶（COX）调节，以及组胺合成抑制。应用最广泛的抗炎药物为非甾体类抗炎药物。这类药物能够抑制NF-κB途径或COX的活性，或两者都有。值得注意的是糖皮质激素通过抑制多种炎症转录因子（如NF-κB、活性蛋白1、以及活化T淋巴细胞的核素）而具有广泛的抗炎作用。
NF-κB是一种快反应转录因子，参与细胞应激反应。它参与细胞膜受体对炎性多肽反应性的上调；也参与细胞因子、化学激活因子以及生长因子的合成。NF-κB能够被多种因子抑制。这些因子包括环孢素、他克莫司、抗氧化剂以及水杨酸类药物（包括阿司匹林）。水杨酸通过阻断从细胞质中NF-κB复合物分解出IKB（NF-κB激活剂）的酶而间接抑制NF-κB的表达，最终达到减轻炎症反应。阿司匹林不仅抑制NF-κB通路，还不可逆地使两种COX异构体都失活。水杨酸类药物（2-5%）常用于控制某种原因所致的皮炎，并常规用于痤疮的治疗。我们的经验逐渐证实在有疼、痒症状的瘢痕局部外用水杨酸类药物是减轻炎症反应的一个可行的措施。外用阿司匹林需在医师指导下，因为有些患者，特别是哮喘患者，可能会对其过敏。同样被用于治疗皮炎的维生素D3是另一种NF-κB抑制剂，其活性是通过于介导NF-κB分解信号DNA的启动子区结合而实现的。迄今为止，关于水杨酸外用只有一项前瞻性的非控制性研究。
虽然如此，越来越多的医师开始外用抗炎药物。我们个人的临床经验表明2%的水杨酸对有瘙痒症状的生长期瘢痕非常有效。
前列腺素是一类强效的激素类物质，具有广泛的生理学作用，如控制血压以及平滑肌的收缩。前列腺素的合成也是炎症反应的重要内容。最常用的抑制前列腺素合成的方法是药物抑制细胞膜结合COX。COX-1在全身各部位均有表达，特别是胃和肾脏。COX-2只在脑和肾脏表达。COX-2的合成很大程度上受创伤或感染部位NF-κB的影响，在纤维化过程中具有重要的作用。通过采用COX-2特异性抑制剂可以最大程度降低COX抑制剂的不良反应，使其可以长期使用。这种方法对风湿病的治疗早已得到了肯定，但其治疗增生性瘢痕的潜在价值仍是一个新的理念。有些著名的外用瘢痕治疗产品（康瑞宝）取自洋葱提取物，其中就含有抗炎成分。
[抗组胺药常用于控制瘢痕瘙痒症状，但是这类药物也可能对瘢痕具有抗纤维化的作用。抗组胺药，特别是H1阻断剂，抑制炎症反应，使得瘢痕形成减轻并提高舒适度。减少搔抓炎症性瘢痕，也会降低瘢痕生长速度。抗组胺药也被认为会抑制胶原合成。苯海拉明和hydroxazine是最常用的瘢痕治疗抗组胺药物。我们建议采用长效无催眠效果的抗组胺药，如氯雷他定或非索非那定。这类药物效果持久且中枢神经系统不良反应较小。
基因转录抑制剂：代谢抑制剂丝裂霉素-C和氟尿嘧啶通过竞争性抑制胸甘酸合成而阻断DNA合成及转录，从而抑制细胞增生。在伤口闭合后几天单次外用这类药物具有一定效果。抗代谢药物介导的细胞凋亡也在Tenon’s囊成纤维细胞中见到。因此这些成分可能对瘢痕控制有效。
生长因子抑制剂：转移生长因子（TGF-β）也参与到伤口的愈合中。TGF-β的合成和释放受外伤激活，与血小板源性生长因子一起，在诱导伤口愈合中起着重要的作用。TGF-β与成纤维细胞上的受体结合能够引起成纤维细胞增值、细胞外基质框架蛋白合成以及TGF-β合成。6-磷酸甘露糖和其他几种双糖在空间构象上能够限制TGF-β与受体结合，限制实验室中瘢痕的形成。
瘢痕分解因子以及生长因子抑制剂能偶限制瘢痕形成，并且促使瘢痕组织分解的治疗方法也非常有效。这种方法可能对陈旧性瘢痕和瘢痕疙瘩效果最佳。可以通过药理作用和物理作用来加速瘢痕组织分解速度。
封闭敷料：在Larson等人发现弹性加压绷带能够有效抑制烧伤后瘢痕增生之后，20-24mmHg压力的弹力服成为预防瘢痕的主要方式。弹力服的作用机制尚不明确，因为当每天应用达数周其弹性和压力消失后依然有效。通过测量可以发现伤口代谢降低，胶原活性提高。其缺点主要为隔热以及限制活动。如果对瘢痕疙瘩给予24小时持续压迫治疗（毛细血管压力大于24mmHg）6-12个月，能够使瘢痕疙瘩萎缩。人们认为持续的压迫能够降低软组织细胞数量，扩大细胞间隙，使组织胶原松散。但是，由于需要持续的压迫（每天超过23.5小时），因此患者依从性较差。很久以来临床上已证明对瘢痕疙瘩处直接施以压迫有效。在封闭敷料治疗法中，也有关于纸胶带法有效的报告。由于这种方法舒适度较差且需要时间较长，我们并没有成功治疗的经验。甚至压力耳夹也很少得到人们认可而能够持续佩戴。
水凝胶和硅凝胶薄膜都已被用于控制瘢痕形成。但是很明确，向瘢痕内释放硅酮并非其治疗原理。一些研究报告表明，水凝胶薄膜疗效等同于硅硅酮但不良反应相对较小。最近FDA已经认可对于增生性瘢痕的治疗，水凝胶薄膜与硅凝胶效果等同。水凝胶另外的优点是其采用水合载体，具有更高的热容来保持瘢痕温度恒定。硅酮凝胶和薄膜已被成功用于减轻复发性瘢痕疙瘩、增生性瘢痕以及烧伤后瘢痕。目前有几项研究正在进一步明确其治疗机制。重要的是，这种治疗方法相对便宜且无创，有更好的治疗依从性和舒适性。我们用硅酮薄膜来治疗大面积扁平瘢痕疙瘩以代替和辅助手术治疗。
钙拮抗剂：许多钙通道阻滞剂（如维拉帕米）能够诱导胶原酶生成和瘢痕组织降解。它们能够诱导成纤维细胞基因表达的改变，导致胶原合成减少和胶原酶生成增加。这些作用可能通过阻断调控成纤维细胞行为的基本细胞G蛋白信号传导通路来实现的。这个传导通路可从多个方面采用一些常用的药物来阻断。维拉帕米，注入膏剂中外用到瘢痕组织上，避免瘢痕损伤而导致反弹。如需注射，每月交替使用维拉帕米和皮质激素能够产生持续有效的作用。
其他能诱导瘢痕分解的药物包括钙通道阻滞剂、钙调素抑制剂（如三氟拉嗪）和特异性蛋白激酶C抑制剂（三苯氧胺）。这些药物有希望成为治疗不再重构的陈旧性非炎症性瘢痕的药物。
细胞凋亡诱导剂：瘢痕疙瘩的成纤维细胞密度并不会随瘢痕老化而降低。相反，瘢痕疙瘩持续产生结节状的粗胶原束。同时它也产生高浓度的蛋白水解酶——细胞凋亡蛋白酶。Sayah等人提出下调成纤维细胞的凋亡相关基因能够改变成纤维细胞的表现型，导致瘢痕组织增生。通过药物阻断细胞凋亡蛋白酶的基因表达和终产物形成，对于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗具有重要的价值。
放疗：放疗的治疗机制是使过度增生的成纤维细胞破坏，导致胶原合成减少。最常令人担心的是放射线导致恶变的可能。为避免这一风险，治疗时应仔细避免射线照射周围组织。采用这种技术，中枢神经系统和甲状腺几乎不受射线照射。此外，射线穿透深度约4mm——于耳垂厚度相当。耳垂复发性瘢痕疙瘩且对手术切除和局部激素注射治疗无效时，在与患者沟通后，反复手术切除辅以术后1周内放疗也是一种治疗方法。对于不能接受半年内每月注射激素的患者，切除耳垂复发的瘢痕疙瘩辅以术后放疗是一个不错的选择。在头颈部其他部位术后放疗目前存在较大争议。如果复发的瘢痕疙瘩位于颈前下部，许多外科医师不愿给予术后放疗，担心射线损伤甲状腺。射线控制瘢痕的机制似乎是瘢痕组织中增生细胞的萎缩。小剂量电离辐射仅适用于其它治疗无效的顽固性瘢痕疙瘩。该治疗方法采用15-20Gy常压放疗5-6次。尽管单纯放疗效果不佳，如联合手术切除，复发率能降至25%。而单纯手术切除复发率为80%。
冷冻治疗也曾被用于治疗瘢痕增生和瘢痕疙瘩。有研究人员在冷冻治疗后局部注射激素来降低冷冻治疗所造成的水肿和细胞损伤。还有人报道采用冷冻治疗能有效治疗新生瘢痕疙瘩，其有效率为74%。由于色素细胞对冷冻敏感，故冷冻治疗可导致色素减退。因此，深色肤质的患者更易出现色素减退。此外，治疗后愈合过程较长，可能需数周.
激光治疗（长波或短脉冲二氧化碳激光，585-nm脉冲染料激光）也是瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一种治疗方法。激光治疗的优点是精确、出血少、组织损伤轻，因此能减轻炎症反应。可采用的激光有脉冲染料激光，二氧化碳激光，氩激光以及Nd：YAG激光。二氧化碳激光和氩激光治疗原理相似（通过光热作用使胶原萎缩）。脉冲染料激光能导致微循环栓塞，Nd：YAG激光能选择性地抑制胶原代谢和合成。对于这些激光的研究已有40余年，但尚未证明其确实有效。激光治疗的最佳时机尚不确定。有人提出在伤后数周内激光治疗能够减少后期瘢痕增生。目前，激光多与其他治疗方法相结合。对于激光治疗瘢痕增生和瘢痕疙瘩的复发率仍需长期随访进一步研究。干扰素治疗也曾被用于治疗瘢痕。这是基于α、β、γ干扰素能够抑制真皮内成纤维细胞的胶原合成。
手术切除：瘢痕手术切除的最常见适应症有：巨大瘢痕无法短期内通过药物治疗改善；瘢痕内有痛性疖；瘢痕收缩影响肢体活动。尽管术后早期效果理想，手术切除增生性瘢痕和瘢痕疙瘩后复发率较高。术后辅以减轻炎症、皮肤张力和其他因素是减少复发率的关键。对需选择性切除瘢痕的患者治疗方案包括术前明确有效的瘢痕控制方法，术后立即实施。手术操作轻柔也非常重要，这是由于炎性瘢痕组织对创伤会产生巨大的瘢痕反应。采用激光和其他烧灼类治疗方法来去除瘢痕受到很大争议。
联合治疗
对瘢痕疙瘩最有效的治疗方法是联合治疗，常用的是手术切除联合其他的治疗方法。
手术切除联合激素治疗
手术切除瘢痕并立即于伤口注入氟氢化泼尼松（10mg/ml），术后定期反复注射。这是瘢痕疙瘩最有效的治疗方法。报告的治愈率在80%以上。其不良反应与单纯激素治疗相同（萎缩、毛细血管扩张以及色素异常），有自愈倾向。
二氧化碳激光联合激素治疗
二氧化碳激光去除瘢痕并伤口局部注射激素其治愈率与手术切除后激素注射相近。且有报告称二氧化碳激光治疗后疼痛相对较轻。
手术切除联合放疗
手术切除瘢痕后立即放疗可用于其下无重要器官的瘢痕疙瘩，特别是四肢。其治疗有效率在65%到99%左右，不良反应较少，偶有轻度色素改变和皮肤溃疡。由于理论上可诱导恶性肿瘤，放疗不能用于青少年儿童和孕期妇女。
手术切除联合压力耳夹
手术切除耳垂瘢痕疙瘩并用压力耳夹可使治愈率超过80%，且不良反应轻。这是处理耳垂瘢痕疙瘩的最佳方案。
手术切除联合硅凝胶贴
手术切除瘢痕疙瘩后应用硅凝胶贴每天24小时持续4-6个月可以使复发率降至20%以下。不良反应包括轻度皮肤刺激和皮肤浸渍。患者依从性较差。
手术切除联合5-氟尿嘧啶
手术切除瘢痕疙瘩后局部注射5-氟尿嘧啶在试验中较单纯手术切除有效率高，少见不良反应（轻度皮肤刺激症状）。
总结
瘢痕疙瘩和增生性瘢痕被认为是创伤后的异常反应。目前没有针对瘢痕疙瘩的理想治疗方法，反映了我们对瘢痕疙瘩病理认识的局限。尽管目前的一些假设已得到证实，瘢痕疙瘩的原因仍不清楚。联合治疗的复发率低于单一治疗。最有效的联合治疗方法需待进一步临床研究。
