爱华网一、枸橼酸氯米芬（clomiphenecitrate，CC，克罗米酚，氯底酚胺，舒经芬）
克罗米酚于1956年首次人工合成，1960年开始在临床应用，由于其价格低廉，口服方便、促排卵效果明显、副作用少、使用安全、目前仍然为应用最广泛的促排卵药。
1．作用机制:CC是一种三苯乙烯衍生物，具有抗E与微弱E的双重活性，但一般情况下其仅仅发挥雌激素拮抗剂或抗雌激素作用，以抗雌激素作用为主，其弱雌激素作用仅仅在内源性雌激素水平非常低的时候才表现出来。一方面，CC作为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元，通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用，间接促进GnRH的释放，GnRH分泌进入垂体门脉系统，刺激垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，兴奋卵巢的活性，促进卵泡的生长、发育、成熟、和排卵。另一方面，CC的弱E活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应，诱发垂体LH峰而促发排卵。
CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响。
因此，至今为止CC仍为临床上首选的诱发排卵药物。
2．适应证:CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）正负反馈机制的完整性，因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经周期、血E2不小于40pg/ml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。
⑴排卵障碍（下丘脑、垂体性等）；
⑵黄体功能不全。
⑶因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经；
⑷无排卵性功能失调性子宫出血，特别是生育期女性；
⑸多囊卵巢综合征；
⑹高泌乳素血症用溴隐亭治疗后仍无排卵；
⑺助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用诱发超排卵；
⑻治疗男性少精子症。
3．使用方法月经周期或撤退性出血第2～5天开始，每天50㎎，共5天。如果卵巢内没有优势卵泡，且排除了子宫内膜病变，在卵泡期的任何时间可作为用药的开始时间。闭经的患者在排除了妊娠即可开始用药。
服CC后，当B超下优势卵泡直径≥18～20mm或E2≥300pg/ml，注射HCG5000～10000IU，注射后32～36h排卵。
CC治疗周期中，排卵前LH峰出现于末次口服CC后的5～10天。如无B超测排卵条件，应指导患者于停药5天后的一周内隔日性交。
若连用2～3个周期CC卵泡发育不良，按每次50㎎方式逐次增加CC用量；一旦达到排卵剂量无须再进一步加量，加量反而会凸显其抗雌激素的副作用，并且妊娠率并无明显升高。有效排卵剂量可连用4～6个周期，每天最大剂量不宜超过150～250㎎。
若应用CC有优势卵泡发育成熟并排卵，但应用3～4个周期仍未妊娠则视为CC无效，应进一步检查，排除其他引起不育的原因。
若每天口服CC150～250mg，连续3个周期无卵泡生长发育，或达不到主卵泡，可诊断为CC抵抗或CC耐药，建议选择二线促排卵方法。
第2日开始口服CC是打开FSH窗口期的最佳时机，并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。
据Ahmed研究报道，CC黄体期用药同月经第3天开始用药相比，黄体期（治疗前一周期口服安宫黄体酮，在停用安宫黄体酮次日口服CC100mg/d，共5天）用药组排卵率较高（59.1%比51.9%），总卵泡数、≥14mm以及≥18mm的卵泡数明显增多，HCG日子宫内膜厚度显著增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比15.7%），流产率相似。这项研究提示，早用CC可使更多卵泡，对子宫内膜影响小。因此，CC的最佳启动时机尚需要进一步研究。
4．治疗效果:排卵率60～90﹪，平均70﹪，妊娠率11～65﹪，平均40％。每个诱发排卵周期妊娠率可达35～65％，与正常妇女自然周期妊娠率相似。
CC治疗的排卵率高而妊娠率低，目前认为受孕率低下与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈的作用有关，并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。在使用CC过程中，出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现，以及卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起黄体功能不全（LPD）和卵泡未破裂黄素化综合征（LUFS）等。
对CC治疗效差或月经异常的患者，在促排卵前口服避孕药预治疗2个周期，可有效抑制血LH和雄激素水平，月经恢复正常。既往有CC抵抗的无排卵患者预治疗后排卵率超过70%，累计妊娠率达50%以上。
5．并发症及副作用
⑴多胎妊娠率:研究发现，2369个周期中，单胎占92.1%，双胎占7%、三胎占0.5%、四胎占0.3%、五胎占0.1%。尽管发生高序多胎妊娠的概率较低，但是在临床应用中也应加以警惕。
⑵流产率：约为为10%～15﹪。
⑶血管神经运动失调:约10﹪出现头痛、头晕、燥热及潮红；卵巢增大14﹪，腹部不适7.4﹪，恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。停药后数天及数周可消失，并不产生永久性损害。上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。
⑷卵巢过度刺激综合征（OHSS）:单独应用很少发生。
⑸对宫颈粘液及子宫内膜的影响：由于CC的抗雌激素作用，可以影响宫颈粘液性能，有15～25％患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失，粘液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。
⑹其他:先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。
6．为了提高排卵成功的机会，可选择配伍用药。
⑴CC＋E：对E水平低下，宫颈粘液性能不良者，可在应用CC的同时，加用补佳乐1㎎～2㎎/d，连用7～9天。对卵泡发育与子宫内膜厚度不一致，如卵泡直径大于14mm时子宫内膜厚度小于6mm，可加用补佳乐6～10mg/d，以刺激子宫内膜生长（卵泡成熟时子宫内膜厚度9～14mm）。。在COH周期，黄体后期不仅孕酮水平下降，E2水平也下降，排卵后继续口服补佳乐4～6mg/d，有助于提高妊娠率。
⑵CC＋DXM:多毛症及高雄激素血症患者对单纯CC治疗一般无效，可于月经第1天开始，每日睡前服DXM0.75㎎，或月经第5～14日间，每日用DXM0.75㎎，以抑制ACTH的夜间脉冲式分泌，降低肾上腺的雄激素水平，使卵泡微环境的雄激素水平下降，促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠立即停药。
⑶CC＋HCG:适用于单用CC后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。一般于停用CC后第4日起，阴超监测卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡直径大于18～20mm肌内注射HCG5000～10000IU，约36小时左右排卵。排卵后第3日开始隔日或每3日肌注HCG2000IU，共3～5次，可以预防黄体功能不全，减少妊娠早期流产。但由于HCG的半衰期长影响妊娠试验结果，故须于末次注射8～12天以后才能做尿妊娠试验。
⑷CC＋溴隐亭:主要用于高PRL血症或垂体微腺瘤引起的无排卵。这类病人血PRL均高于正常，通常在溴隐亭治疗后可以有排卵。若无排卵，同时加用CC诱发排卵。
使用方法：服溴隐亭同时在月经第5天开始加用CC50mg/d，必要时可增加CC用量，若无效时才改用HMG.。卵泡成熟时注射HCG。虽然无证据表明溴隐亭对胎儿有害，但确诊妊娠后仍应立即停药。
⑸CC＋HMG（FSH）+HCG:单用HMG用量大、费用高，易发生OHSS及多胎妊娠，联合应用CC，可明显降低HMG用量及并发症的发生。一般月经第2～5天开始每日口服CC100㎎，共5天，接着每日肌注HMG75IU～150IU，并严密监测治疗效果以调整HMG剂量，注射HCG时机与上同。此方案可减少50﹪的HMG用量，而妊娠率无明显差异，但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。
⑹CC＋二甲双胍:胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的常见特征，是导致高雄和慢性无排卵的主要原因。PCOS无排卵不孕合并高胰岛素血症更易发生CC抵抗。使用胰岛素增敏剂可以降低PCOS患者高胰岛素血症对于排卵的影响，增加了对CC的敏感型。胰岛素增敏剂主要是双胍类降糖药二甲双胍和噻唑烷二酮类降糖药罗格列酮和匹格列酮，前者是FDA批准的B类药，孕期应用也是安全的，而后两者属C类药，动物实验有致畸性。
二甲双胍有助于减轻体重并降低空腹血清胰岛素水平，它通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用的双重作用，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，进而治疗PCOS患者的高雄激素血症。CC＋二甲双胍与单用CC相比,排卵率增高4.41倍，妊娠率增高4.4倍；联合应用二甲双胍或匹格列酮有助于PCOS患者恢复正常月经周期并改善其体内激素和代谢水平，二甲双胍还会减少早期流产率及孕期糖尿病的发生。孕期使用二甲双胍是安全的，而罗格列酮、匹格列酮在确定妊娠后就应停用。
常用剂量：二甲双胍500mg/日，逐渐增加至1500mg/日，连续治疗3～6个月。
⑺CC＋阿司匹林：CC诱导排卵后不仅可直接而影响子宫内膜（EM）的发育，而且还可通过减少子宫的血液供应，继而影响EM发育，导致囊胚种植时不良的EM容受状态而使妊娠率低下。
CC促排卵同时用小剂量阿斯匹林，可明显增加增生期子宫血液供应，能改善EM发育，EM明显增厚。其腺体面积、腺腔周长、间质面积和腺/间比值均增大，分泌晚期ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）合成也有所增加。可改善CC促排卵治疗时引起的EM发育不良，但不能改善促排卵治疗时CC内源激素紊乱状态。
用法：月经第1～20天口服阿斯匹林50～75mg/d，月经2～5天开始口服CC。
2012-03-08
